rumah » Sepatu » Efek hepatotoksik. Pengobatan yang efektif terhadap obat hepatitis yang diinduksi obat Hepatotoksik

Efek hepatotoksik. Pengobatan yang efektif terhadap obat hepatitis yang diinduksi obat Hepatotoksik

Informasi Umum

Hati memainkan peran utama dalam biotransformasi dan pembersihan (penghapusan dari tubuh) banyak bahan kimia, dan karena itu sensitif terhadap efek racun obat-obatan, xenobiotik, dan stres oksidatif. Hati juga merupakan organ yang sangat sensitif terhadap kekurangan oksigen dan mungkin menderita jika mengonsumsi obat yang mengurangi aliran darah hati. Beberapa obat, bila dikonsumsi secara overdosis dan terkadang bahkan bila dikonsumsi dalam dosis terapeutik, dapat menimbulkan efek merusak pada hati. Bahan kimia lainnya, seperti pelarut dan berbagai reagen yang digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (seperti mikrosistin) dan sediaan herbal, bahkan beberapa komponen suplemen makanan juga dapat menyebabkan kerusakan hati.

Zat yang menyebabkan kerusakan hati disebut zat hepatotoksik (hepatotoksik) ( hepatotoksin).

Mekanisme hepatotoksisitas

Ada banyak mekanisme berbeda untuk penerapan efek hepatotoksik.

Hepatotoksisitas langsung

Obat atau racun yang benar-benar menunjukkan hepatotoksisitas langsung adalah bahan kimia yang memiliki efek hepatotoksisitas langsung dapat diprediksi kurva dosis-efek (dosis atau konsentrasi suatu zat yang lebih tinggi menyebabkan efek hepatotoksik yang lebih besar, kerusakan hati yang lebih parah) dan memiliki mekanisme kerja hepatotoksik yang diketahui dan dipelajari, seperti kerusakan langsung pada hepatosit atau blokade proses metabolisme tertentu di hati. .

Contoh tipikal dari hepatotoksisitas langsung yang sebenarnya adalah hepatotoksisitas asetaminofen (parasetamol) pada overdosis, terkait dengan kejenuhan jalur metabolisme normalnya, yang memiliki kapasitas terbatas, dan dimasukkannya jalur alternatif untuk biotransformasi asetaminofen, yang menghasilkan racun. , metabolit nukleofilik yang sangat reaktif. Pada saat yang sama, dimasukkannya jalur alternatif biotransformasi asetaminofen tidak menyebabkan kerusakan hati. Kerusakan langsung pada hepatosit diakibatkan oleh akumulasi metabolit toksik asetaminofen dalam jumlah yang tidak dapat dinetralkan secara efektif dengan mengikat glutathione. Pada saat yang sama, cadangan glutathione di hati habis, setelah itu metabolit reaktif mulai berikatan dengan protein dan elemen struktural sel lainnya, yang menyebabkan kerusakan dan kematiannya.

Hepatotoksisitas langsung biasanya terjadi segera setelah tingkat “ambang” tertentu konsentrasi zat beracun dalam darah atau durasi paparan racun tertentu telah tercapai.

Metabolisme obat di hati

Banyak obat umum dimetabolisme oleh hati. Metabolisme ini dapat bervariasi secara signifikan antar individu karena perbedaan genetik dalam aktivitas enzim biotransformasi obat.

Zat hepatotoksik

Obat sitotoksik

Pelarut organik

Tautan


Yayasan Wikimedia. 2010.

Lihat apa itu “Hepatotoksisitas” di kamus lain:

    Kata benda, jumlah sinonim: 1 toksisitas (6) Kamus Sinonim ASIS. V.N. Trishin. 2013… Kamus sinonim

    Bahan aktif ›› Trastuzumab* (Trastuzumab*) Nama latin Herceptin ATX: ›› L01XC03 Trastuzumab Kelompok farmakologi: Agen antitumor - antibodi monoklonal Klasifikasi nosologis (ICD 10) ›› C50... ...

    Herbalife, Ltd. Ketik... Wikipedia

    Bahan aktif ›› Protionamide* (Protionamide*) Nama latin Protionamid Akri ATX: ›› J04AD01 Protionamide Kelompok farmakologi: Agen antibakteri sintetik lainnya Klasifikasi nosologis (ICD 10) ›› A15 A19… … Kamus obat-obatan- I Agen antijamur As P. s. Dalam praktik medis, antibiotik dengan aktivitas antijamur (disebut antibiotik antijamur) dan beberapa obat sintetik digunakan. Di antara antijamur... ... Ensiklopedia kedokteran

    Bahan aktif ›› Pyrazinamide* (Pyrazinamide*) Nama latin Pyrazinamide ATX: ›› J04AK01 Pyrazinamide Kelompok farmakologi: Agen antibakteri sintetik lainnya Klasifikasi nosologis (ICD 10) ›› A15 A19 Tuberkulosis ... Kamus obat-obatan

    Nama latin Aminoplasmal 10% SE ATX: ›› B05BA01 Asam amino Kelompok farmakologi: Agen nutrisi enteral dan parenteral Klasifikasi nosologis (ICD 10) ›› E46 Defisiensi energi protein, tidak ditentukan... ... Kamus obat-obatan


Untuk kutipan: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoksisitas - penyebab yang paling mungkin dan kemungkinan koreksi optimal pada Heptral // Kanker Payudara. 2013. Nomor 5. Hal.249

Hati menyediakan kebutuhan energi dan plastik bagi tubuh, dan juga melakukan sebagian besar fungsi detoksifikasi. Berdasarkan tanda klinis, laboratorium dan morfologi, jenis kerusakan hati berikut dibedakan:
- lesi mitokondria - perkembangan fibrosis, terkadang dengan proliferasi saluran empedu yang nyata. Biasanya dipicu oleh obat-obatan, nutrisi parenteral;
- fibrosis - berkembang di sebagian besar kerusakan hati akibat obat (DILI). Endapan jaringan fibrosa di ruang Disse dan mengganggu aliran darah di sinusoid, menyebabkan hipertensi portal nonsirosis dan gangguan fungsi hepatosit;
- gangguan sintesis protein - degenerasi protein hepatosit dengan konsekuensi fungsional, morfologi dan laboratorium. Berkembang sebagai akibat dari efek racun yang signifikan terhadap lingkungan: makanan dengan kotoran beracun, alkohol, obat-obatan, virus, mikroba, efek memabukkan;
- penyakit veno-oklusif - berkembang sebagai akibat dari efek toksik tanaman tertentu (misalnya, valerian), yang merupakan bagian dari bahan tambahan makanan dan produk, teh obat, obat-obatan Cina, termasuk obat restoratif, pereda stres, digunakan untuk insomnia;
- kolestasis hepatokanalikular - berkembang di bawah pengaruh banyak pengaruh racun, alergi-toksik, kekebalan-toksik: virus, alkohol, obat-obatan, makanan, herbal, termasuk yang termasuk dalam bahan tambahan makanan, teh obat, dll.;
- kerusakan hati yang berhubungan dengan hipervitaminosis (khususnya A). Secara morfologis, hal ini dinyatakan dalam hiperplasia sel Ito yang diikuti dengan perkembangan fibrosis dan hipertensi portal. Obat-obatan seringkali berperan sebagai faktor pencetus, misalnya sekelompok obat antihipertensi yang mewujudkan efeknya melalui sitokrom P450-11D6, yang ditandai dengan polimorfisme yang nyata. Tempat khusus dalam kelompok ini ditempati oleh penghambat enzim pengubah angiotensin, yang dapat menyebabkan hepatitis, sering terjadi dengan eosinofilia perifer yang parah dan infiltrasi eosinofilik pada saluran portal;
- efek merusak tidak langsung dari faktor toksik pada hepatosit, dimediasi melalui edema, infiltrasi “inflamasi”, hipoksia, alergi, keistimewaan. Pada saat yang sama, tes darah biokimia mencatat peningkatan kadar transaminase;
- induksi dan penghambatan kompetitif enzim yang memicu salah satu mekanisme berikut.
Alkohol secara umum diterima sebagai penyebab paling umum hepatotoksisitas. Penyakit hati alkoholik (ALD) mencakup beberapa jenis kerusakan parenkim akibat penyalahgunaan alkohol sistematis: steatosis, hepatitis alkoholik (AH) dan sirosis hati (LC). Faktor utama yang mempengaruhi perkembangan ALD meliputi jumlah alkohol yang dikonsumsi, jenis kelamin, polimorfisme genetik enzim yang terlibat dalam metabolisme alkohol, dan status gizi. Ketika minum alkohol selama beberapa hari, terdapat risiko terjadinya steatosis hati, suatu kondisi di mana inklusi trigliserida makrovesikular menumpuk di hepatosit. Biasanya, penyakit ini tidak bermanifestasi secara klinis dan seringkali merupakan temuan diagnostik yang tidak disengaja. Bentuk yang jauh lebih parah adalah hipertensi, yang manifestasinya biasanya terjadi setelah kelebihan alkohol. CP adalah tahap akhir dari ALD.
Diagnosis bentuk ALD yang parah didasarkan pada klarifikasi data anamnesis yang menunjukkan penyalahgunaan alkohol, identifikasi tanda-tanda klinis dan laboratorium dari gagal hati, dan menyingkirkan penyakit hati lainnya. Dosis alkohol dihitung menggunakan rumus Widmark: vol.% × 0,8 = jumlah alkohol dalam gram per 100 ml minuman. Dosis alkohol 40-80 g/hari dianggap hepatotoksik. dalam hal etanol murni. Telah terbukti bahwa kepekaan terhadap efek toksik etanol dan tingkat keparahan kerusakan hati dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti jumlah dan durasi konsumsi alkohol, jenis minuman beralkohol yang dikonsumsi, jenis kelamin, etnis dan polimorfisme genetik enzim, terutama alkohol. dehidrogenase, asetaldehida dehidrogenase, dan sitokrom P 450. Infiltrasi lemak di hati terjadi pada sekitar 90% orang yang mengonsumsi sekitar 60 g etanol per hari. Selain itu, obesitas, sindrom kelebihan zat besi, dan infeksi virus hepatitis diketahui sebagai faktor yang berhubungan dengan perjalanan penyakit ALD yang lebih parah. Penelitian telah menunjukkan bahwa bahkan dalam kasus pantang, perkembangan fibrosis diamati pada 5-15% kasus, diikuti oleh transformasi menjadi sirosis. Ditemukan juga jika pasien tersebut terus meminum alkohol dengan dosis lebih dari 40 g/hari. risiko berkembang menjadi sirosis meningkat hingga 30%. Seringkali pasien dengan hati-hati menyembunyikan fakta penyalahgunaan alkohol. Dalam situasi seperti ini, banyak penulis merekomendasikan penggunaan kuesioner khusus saat mengumpulkan anamnesis, seperti CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) dan AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). Pada gilirannya, prevalensi hepatitis C pada orang yang menderita ketergantungan alkohol cukup tinggi yaitu lebih dari 25%. .
Pemeriksaan obyektif terhadap pasien ALD mengungkapkan stigma penyalahgunaan alkohol jangka panjang: kontraktur Dupuytren, pembesaran kelenjar ludah parotis, tanda-tanda feminisasi. Selain itu, pemeriksaan fisik dapat mendeteksi pelebaran vena dinding perut anterior, telangiektasia, edema, asites, serta pembesaran hati dan seringkali nyeri. Tanda-tanda laboratorium yang khas dari hipertensi termasuk peningkatan kadar transaminase serum. Biasanya, kadar aspartat aminotransferase (AST) 2 kali lebih tinggi dari normal, namun jarang >300 U/ml; kadar alanine aminotransferase (ALT) sedikit lebih rendah (indeks de Ritis >2); terjadi leukositosis, hipokoagulasi, hipoalbuminemia, dan hiperbilirubinemia. Jika perlu, diagnosis banding meliputi: steatohepatitis non-alkohol, LIPP, hepatitis virus akut, penyakit Wilson, penyakit hati autoimun, defisiensi 1-antitripsin. Untuk menyingkirkan penyakit ini, pasien disarankan untuk mempelajari penanda virus, tingkat autoantibodi, dan parameter metabolisme tembaga. Dalam beberapa kasus, ketika hasil pemeriksaan laboratorium dipertanyakan, muncul pertanyaan tentang biopsi hati, yang dikaitkan dengan risiko tinggi komplikasi pada pasien dengan hipokoagulasi dan asites.
Dalam tubuh manusia, etanol dioksidasi menjadi asetaldehida dengan partisipasi enzim alkohol dehidrogenase dan kemudian dengan partisipasi asetaldehida dehidrogenase menjadi asetat. Dalam kedua reaksi tersebut, nikotinamida dinukleotida (NAD) bertindak sebagai koenzim, mereduksinya menjadi NADH. Sebagian kecil etanol dioksidasi menjadi asetaldehida dalam mikrosom retikulum endoplasma halus oleh sistem oksidasi etanol mikrosomal (MEOS). Asetaldehida meningkatkan peroksidasi lipid (LPO), gangguan rantai transpor elektron di mitokondria, penekanan perbaikan DNA dan stimulasi sintesis kolagen. Peningkatan peroksidasi lipid menyebabkan kerusakan langsung pada plasma dan membran intraseluler karena penurunan kandungan fosfatidilkolin di dalamnya. Konsekuensinya adalah peningkatan permeabilitas membran dan terganggunya fungsi transportasi dan reseptor membran.
Hepatotoksisitas sering kali dianggap sebagai efek samping penggunaan narkoba yang cukup berbahaya. Bagi seorang dokter, LIPP merupakan masalah klinis yang kompleks karena beragamnya pilihan klinis dan morfologi serta kurangnya prinsip pengobatan yang jelas selain penghentian obat. Perkiraan kejadian perkembangan LIPP adalah 6-3,9 per 100 ribu pasien. Menurut statistik dunia, dalam struktur penyakit hati akut dan kronis, LIPP berkisar antara 0,7 hingga 20%. Saat ini, penggunaan narkoba merupakan penyebab utama gagal hati, sehingga memerlukan transplantasi hati di negara maju. Terlepas dari kenyataan bahwa, karena efeknya yang merusak hati, banyak obat telah dihentikan penggunaannya atau penggunaannya dibatasi secara signifikan, lebih dari 1000 obat yang menyebabkan hepatotoksisitas dijelaskan dalam literatur modern.
Kelompok obat hepatotoksik, yang penggunaannya mengarah pada perkembangan LIPP pada lebih dari 40% pasien, termasuk antibiotik (misalnya tetrasiklin), antijamur, obat antituberkulosis, obat pencahar, amiodarone, metatrexate, steroid, estrogen, tamoxifen, obat antiinflamasi nonsteroid (asam asetilsalisilat, indometasin, ibuprofen), antikonvulsan, anestesi, psikotropika, antidepresan. Hepatotoksisitas adalah komplikasi khas dari terapi antiretroviral yang sangat aktif menggunakan inhibitor protease virus imunodefisiensi manusia. Risikonya meningkat dengan infeksi simultan virus hepatitis B dan C. Banyak obat antitumor juga memiliki hepatotoksisitas yang tinggi. Efek hepatotoksik adalah salah satu alasan utama pengurangan dosis obat kemoterapi dan tertundanya siklus kemoterapi, yang keduanya memperburuk hasil pengobatan.
Diketahui bahwa hanya hati yang menghilangkan semua zat lipofilik dari tubuh, termasuk obat-obatan, dengan cara melakukan biotransformasi menjadi zat yang larut dalam air, yang diekskresikan oleh berbagai organ ekskresi. Farmakokinetik suatu obat meliputi empat tahap: pengikatan obat dengan protein plasma, pengangkutan melalui aliran darah ke hati, penyerapannya oleh hepatosit (klirens hati) dan ekskresi obat atau metabolitnya melalui urin atau empedu. Dalam retikulum endoplasma halus hepatosit, dengan partisipasi monooksigenase, sitokrom C reduktase dan sistem enzim sitokrom P450, terjadi hidroksilasi atau oksidasi obat dengan pembentukan metabolit toksik (fase I). Selanjutnya, mekanisme biotransformasi metabolit diaktifkan, yaitu konjugasinya dengan banyak molekul endogen - glutathione, glukuronida, sulfat, dll., yang bertujuan untuk mengurangi toksisitasnya (fase II). Tahap selanjutnya adalah transpor transcytosol aktif dan ekskresi zat-zat yang terbentuk dari sel hati dengan partisipasi protein pembawa, enzim dan pompa yang terlokalisasi di sitoplasma, di kutub basolateral dan kanalikuli hepatosit (fase III). Pelanggaran kinetika suatu obat pada setiap tahap metabolismenya dapat menyebabkan berkembangnya kerusakan organ, terutama hati. Selama metabolisme obat, zat hepatotoksik terbentuk, baik yang melekat pada obat maupun yang bersifat idiosinkratik. Tergantung pada pengaruh racun ini pada hepatosit, dua kelompok proses patologis dibedakan:
1) toksik yang tidak bergantung pada kekebalan, disebabkan oleh efek merusak dari metabolit obat, yang dapat diprediksi, bergantung pada dosis dan terjadi dalam beberapa hari sejak dimulainya terapi;
2) idiosinkratik yang dimediasi kekebalan, yang berkembang secara tidak terduga pada waktu yang berbeda-beda (dari satu minggu hingga satu tahun atau lebih) sejak awal penggunaan obat dalam dosis terapeutik biasa.
Kebanyakan obat menyebabkan efek istimewa. Faktor predisposisi berkembangnya LIPP antara lain: adanya penyakit hati dengan tanda-tanda kegagalan hepatoseluler, penurunan aliran darah hepatik, jenis kelamin perempuan, polifarmasi (penggunaan tiga obat atau lebih secara bersamaan, termasuk pengobatan alternatif), usia tua, penurunan berat badan, kehamilan , vegetarianisme yang ketat , nutrisi parenteral, pencemaran lingkungan dengan logam berat dan dioksin, serta penggunaan bahan kimia rumah tangga yang tidak terkendali. Dengan demikian, hepatotoksisitas mungkin lebih umum terjadi daripada yang diperkirakan oleh dokter, terutama di layanan kesehatan primer.
Telah ditetapkan bahwa sel-sel hati dirusak terutama bukan oleh obat itu sendiri, melainkan oleh metabolitnya, yang pembentukan dan spektrumnya ditentukan secara genetik. Variabilitas genetik enzim sitokrom P450 dan polimorfisme dalam komposisi dan aktivitas sistem konjugasi hepatosit yang diperoleh sebagai akibat dari faktor lingkungan mendasari kerentanan individu terhadap reaksi toksik dan istimewa dan menjelaskan fakta bahwa obat tertentu dapat menyebabkan LIPP yang berbeda pada pasien yang berbeda. Pada LIPP, proses patologis biasanya melibatkan hepatosit, kolangiosit, stellata (sel Ito) dan sel endotel, yang menyebabkan terbentuknya berbagai varian klinis dan morfologi lesi hati. Pada LIPP, patologi hepatosit memanifestasikan dirinya dalam tiga varian patomorfologi: nekrosis, degenerasi lemak, dan disfungsi sel hati tanpa adanya kelainan struktural. Nekrosis hepatosit mungkin berhubungan dengan efek toksik langsung atau efek obat yang dimediasi kekebalan tubuh. Kerusakan toksik langsung pada hepatosit disebabkan oleh pembentukan, dengan partisipasi sistem enzimatik sitokrom P450, sejumlah besar zat beracun dan molekul yang sangat reaktif yang meningkatkan LPO dalam membran, disertai dengan peningkatan permeabilitasnya, dan ketidakseimbangan sel. ion, penurunan kadar ATP, gangguan fungsi vital dan perkembangan nekrosis sel. Mekanisme sitolisis hepatosit ini mendasari sebagian besar hepatitis akut dan kronis akibat obat, termasuk steatohepatitis (SH).
Hepatotoksisitas yang diinduksi imun disebabkan oleh kemampuan metabolit obat untuk memperoleh sifat hapten, mengikat protein hepatosit dan bertindak sebagai neo-autoantigen dengan aktivasi lebih lanjut pada membran sel luar sel T dan produksi autoantibodi. Yang terakhir ini berikatan dengan autoantigen yang terfiksasi pada membran sel hepatosit, dan kompleks imun yang terbentuk merupakan pemicu reaksi sitolitik dan inflamasi yang bergantung pada autoantibodi. Hepatitis akut yang diperantarai imun jarang terjadi, namun sering kali berubah menjadi hepatitis kronis dan sirosis. Obat-obatan dan metabolitnya dapat menghambat oksidasi β mitokondria dan/atau rantai pernapasan dengan berkembangnya stres oksidatif dan pengalihan proses metabolisme sel ke jalur anaerobik. Pada saat yang sama, dalam kondisi asidosis laktat dan jumlah radikal bebas yang berlebihan, sintesis lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) terganggu dan trigliserida (TG) menumpuk di dalam sel. Secara klinis, pasien mengalami penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) dengan adanya steatosis (tes fungsi hati tidak berubah) atau FH (peningkatan kadar aminotransferase, kemungkinan kelainan lain). Obat dan metabolitnya mampu mengganggu fungsi enzim dan mengangkut protein tanpa kerusakan organik yang berarti pada hepatosit. Akibatnya, gambaran disfungsi hepatoseluler terbentuk tanpa adanya nekrosis. Manifestasi khas dari patologi ini adalah hiperbilirubinemia tak terkonjugasi kompetitif atau hiperbilirubinemia terkonjugasi terisolasi, serta peningkatan kadar gamma-glutamil transpeptidase (GGTP), yang disebabkan oleh induksi enzim sitokrom P450, tanpa adanya perubahan lain pada tes fungsi hati. . Pembentukan kolestasis didasarkan pada blokade enzim yang terlibat dalam ekskresi komponen empedu, kerusakan kutub empedu hepatosit, serta kolangiosit saluran empedu intra dan ekstralobular oleh metabolit obat. Kolestasis intrahepatik dibagi menjadi intralobular (hepatoseluler dan/atau kanalikuli) dan ekstralobular dengan kerusakan epitel saluran empedu pada saluran portal. Kolestasis yang diinduksi obat dapat menjadi proses independen atau salah satu sindrom LIPP lainnya. Akibat iritasi sel-sel stellata oleh obat-obatan dan metabolitnya atau akibat nekrosis hepatosit, yang disertai dengan akumulasi komponen jaringan ikat di ruang Disse dan kapilarisasi sinusoid, terbentuklah fibrosis septum dan sirosis. LIPP lainnya, termasuk lesi pembuluh darah hati, hepatitis granulomatosa, dan tumor jinak, jarang terjadi, dan mekanisme perkembangannya tidak dipahami dengan baik.
Diagnosis LIPP ditegakkan jika terdapat riwayat indikasi penggunaan obat atau obat alternatif apa pun, dengan mengesampingkan penyebab lain, dan terutama virus hepatitis (hepatitis A, B, C, cytomegalovirus, Epstein-Barr, dll.), hepatitis autoimun, penyakit metabolik dan kolestatik pada hati dan sistem empedu. Untuk memastikan peran etiologi obat dalam kerusakan hati, parameter berikut diperhitungkan:
1. Interval waktu antara minum obat dan berkembangnya hepatotoksisitas berkisar antara 5 sampai 90 hari (mungkin), 90 hari atau lebih (pasti).
2. Tingkat penurunan gangguan fungsi setelah penghentian obat sebesar 50% dalam waktu 8 hari (sangat sugestif), jika peningkatan kadar enzim hati menurun dalam waktu 30 hari untuk kerusakan hati hepatoseluler dan 180 hari untuk kerusakan hati kolestatik (mungkin).
3. Pengecualian penyebab penyakit hati lainnya.
4. Perkembangan kerusakan hati yang serupa (peningkatan kadar enzim minimal 2 kali lipat) dengan pemberian obat berulang kali, jika diperbolehkan.
Perkembangan perubahan patologis pada hati dianggap terkait dengan penggunaan obat-obatan jika ada tiga kriteria pertama atau dua dari tiga kriteria pertama dan keempat. Manifestasi klinis LIPP biasanya tidak spesifik dan dapat berkisar dari tidak adanya atau adanya dispepsia ringan (mual, kehilangan nafsu makan, ketidaknyamanan perut) dengan sedikit perubahan pada hasil tes laboratorium hingga sindrom sitolitik dan kolestatik parah dengan penyakit kuning dan, dalam beberapa kasus, penyakit kuning. perkembangan gagal hati akut dengan gagal hati, koma dan kematian. Sejumlah pasien mungkin mengalami reaksi hipersensitif yang dimediasi imun sistemik dengan munculnya ruam, limfadenopati, dan eosinofilia. Saat menggunakan obat yang bergantung pada dosis hepatotoksik, efek patologis berkembang dalam beberapa hari atau minggu sejak awal penggunaannya dan bergantung pada mekanisme kerja obat pada hati. Sebaliknya, durasi waktu laten ketika menggunakan obat yang memiliki efek yang dimediasi kekebalan adalah beberapa minggu atau bulan.
Peran penting dalam diagnosis jenis LIPP adalah penilaian tes biokimia hati dengan identifikasi sindrom sitolisis, kolestasis, peradangan imun dan kegagalan hepatoseluler. Penanda sitolisis hepatosit (aktivitas proses) adalah peningkatan kadar ALT, AST dan bilirubin total dengan dominasi fraksi terkonjugasi. Dalam hal ini dibedakan sebagai berikut: aktivitas rendah dengan peningkatan kadar ALT, AST hingga 2 norma dan bilirubin serum normal; sedang - dengan kadar ALT dan AST hingga 5 norma dan bilirubin serum normal; aktivitas tinggi - dengan kandungan ALT, AST di atas 5 norma dengan kadar bilirubin serum meningkat atau normal. Lebih dari 30 tahun yang lalu, H. Zimmerman menunjukkan bahwa perkembangan penyakit kuning pada kerusakan hepatoseluler akibat obat merupakan tanda yang sangat berbahaya, meningkatkan kemungkinan kematian sebesar 10%. Sejak saat itu, istilah “Hey's Rule” atau “Hey's law” diperkenalkan sebagai indikator kerusakan hati parah akibat obat, yang digunakan untuk merujuk pada situasi di mana, ketika menggunakan obat-obatan, terjadi peningkatan lebih dari tiga kali lipat. tingkat ALT dalam kombinasi dengan peningkatan dua kali lipat atau lebih tingkat bilirubin total tanpa adanya obstruksi saluran empedu (kolestasis) atau sindrom Gilbert. Bergantung pada mekanisme utama nekrosis hepatosit, disarankan untuk membedakan varian patogenetik sindrom sitolitik berikut, yang diperhitungkan saat memilih taktik pengobatan untuk LIPP:
- nekrosis hepatosit tanpa kolestasis dan gangguan autoimun yang disebabkan oleh peningkatan peroksidasi lipid. Penanda biokimia: peningkatan ALT serum darah, AST dengan kadar alkali fosfatase (ALP), GGTP, gamma globulin normal;
- nekrosis hepatosit dengan kolestasis intralobular. Penanda biokimia: peningkatan kadar ALT, AS, GGTP, kemungkinan alkali fosfatase, tetapi tidak lebih dari dua norma;
- nekrosis hepatosit dengan kolestasis ekstralobular (duktular). Penanda biokimia: peningkatan kadar ALT, AST, GGTP, dan alkali fosfatase sebanyak dua kali atau lebih;
- nekrosis hepatosit yang berasal dari autoimun. Penanda biokimia: peningkatan kadar ALT, AST, gamma globulin satu setengah kali atau lebih, sirkulasi kompleks imun (CIC), imunoglobulin.
Penanda biokimia sindrom kolestasis adalah peningkatan GGTP serum, alkali fosfatase dan, dalam beberapa kasus, bilirubin total dengan dominasi bilirubin terkonjugasi. Dengan kolestasis intralobular, terjadi peningkatan terisolasi pada kadar GGTP (kolestasis hepatoseluler), atau peningkatan kadar GGTP dalam kombinasi dengan peningkatan tidak melebihi dua kali lipat kadar alkaline fosfatase (kolestasis kanalikuli). Kolestasis ekstralobular (duktular) ditandai dengan peningkatan kadar GGTP dan kandungan alkali fosfatase, yang melebihi norma sebanyak dua kali atau lebih. Sindrom peradangan imun ditandai, seiring dengan peningkatan kadar ALT dan AST, dengan peningkatan kandungan gamma globulin satu setengah kali atau lebih, serta KTK dan imunoglobulin.
Dengan adanya sindrom kegagalan hepatoseluler, terjadi penurunan indeks protrombin atau peningkatan waktu protrombin dan seringkali kadar albumin. Kriteria umum hepatotoksisitas disajikan pada Tabel 1. Tabel 2 menyajikan faktor-faktor predisposisi hepatotoksisitas akibat obat.
Penghapusan faktor toksik merupakan poin penting dalam menghilangkan hepatotoksisitas. Pantang adalah prioritas dan salah satu tindakan terapeutik utama untuk segala bentuk ALD. Pengobatan LIPP dilakukan dengan penghapusan semua obat kecuali yang diperlukan untuk alasan kesehatan. Hepatoprotektor digunakan sebagai terapi patogenetik untuk hepatotoksisitas, pemilihannya dilakukan dengan mempertimbangkan mekanisme utama perkembangan penyakit. Proses patologis di hati yang menggunakan hepatoprotektor: nekrosis dan infiltrasi lemak hepatosit, kolestasis intra dan ekstralobular, fibrosis. Hepatoprotektor utama yang digunakan dalam pengobatan ALD dan LIPP: asam ursodeoksikolat, fosfolipid esensial, silymarin, komponen siklus metabolisme hepatoseluler: asam α-lipoat, ademetionin. Dengan adanya aktivitas hepatitis tingkat tinggi, serta reaksi yang dimediasi kekebalan, glukokortikosteroid digunakan.
Menurut hasil sejumlah penelitian, dari sudut pandang pengobatan berbasis bukti, adenosylmethionine (S-adenosyl-L-methionine) adalah salah satu obat yang paling efektif untuk memperbaiki hepatotoksisitas. Adenosylmethionine adalah bahan alami, disintesis secara endogen dari metionin dan adenosin di bawah pengaruh enzim metionin adenosyltransferase. Ini adalah antioksidan alami dan antidepresan yang diproduksi di hati dalam jumlah hingga 8 g/hari. dan hadir di semua jaringan dan cairan tubuh, dalam konsentrasi terbesar - di tempat pembentukan dan konsumsi, mis. di hati dan otak. Penurunan biosintesis adenosilmetionin hati merupakan karakteristik dari semua bentuk kerusakan hati kronis. Ini pertama kali dijelaskan di Italia oleh G.L. Cantoni pada tahun 1952. Adenosylmethionine pertama kali muncul di pasar farmasi Rusia dengan nama Heptral.
Sejumlah penelitian eksperimental dan klinis telah membuktikan keefektifan adenosylmethionine (Heptral) sebagai hepatoprotektor, yang sangat diketahui oleh para dokter dan oleh karena itu menggunakannya dalam kapasitas ini. Ada 7 efek adenosylmethionine: detoksifikasi, antioksidan, koleretik, kolekinetik, antidepresan, neuroprotektif, regenerasi. Sebagian besar penyakit hati disertai dengan penurunan aktivitas enzim ini, yang secara alami menyebabkan gangguan dalam produksi adenosylmethionine dan jalannya reaksi biologis. Di hati, adenosilmetionin bertindak sebagai elemen struktural penting dalam tiga proses biokimia penting: transmetilasi, transsulfurasi, dan aminopropilasi. F. Hirata dkk. menunjukkan pentingnya metilasi dalam meningkatkan fungsi dan integritas membran hepatosit. Adenosylmethionine (Heptral) adalah donor gugus metil endogen utama dalam reaksi transmetilasi biologis. Ini terlibat dalam sintesis asam nukleat dan protein, memainkan peran utama dalam sintesis poliamina dan merupakan sumber sistein yang diperlukan untuk pembentukan glutathione, hepatoprotektor endogen utama.
Glutathione memiliki sejumlah fungsi penting, termasuk netralisasi radikal bebas oksigen, metabolisme tiosulfida, penyimpanan dan pengangkutan sistein, konjugasi dan netralisasi metabolit reaktif dalam biotransformasi xenobiotik. Tingkat glutathione yang tidak mencukupi menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap stres oksidatif. Pada sel hati, defisiensi glutathione juga menyebabkan inaktivasi ademetionine synthetase, yang menyebabkan semakin berkurangnya glutathione di hati. Selain itu, adenosylmethionine berfungsi sebagai prekursor senyawa tiol lainnya, seperti sistein, taurin, koenzim A. Selain glutathione, taurin berperan penting dalam fungsi detoksifikasi hati. Studi eksperimental telah menunjukkan efektivitas penggunaan adenosylmethionine (Heptral) dalam pengobatan kerusakan hati yang disebabkan oleh karbon tetraklorida, D-galaktosamin, asetaminofen, alkohol, dll. Dalam studi klinis, penggunaan adenosylmethionine (Heptral) memungkinkan untuk menunda transplantasi hati dan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan kerusakan hati alkoholik. Selain itu, Heptral memiliki efek menguntungkan pada kolestasis intrahepatik yang terjadi pada wanita hamil dan kerusakan hati non-alkohol kronis. Telah ditetapkan bahwa adenosylmethionine juga mempengaruhi metabolisme oksida nitrat, mengurangi produksi NO sintase yang dapat diinduksi, dan keseimbangan sitokin, menggesernya ke sitokin anti-inflamasi. Sebagai efek positif tambahan, efek antidepresan dari adenosylmethionine (Heptral) dapat dicatat.
Efektivitas adenosylmethionine (Heptral) dalam pengobatan 220 pasien dengan penyakit hati yang terbukti dengan biopsi telah dibuktikan dalam penelitian double-blind dan terkontrol plasebo. Kriteria inklusi setidaknya adalah peningkatan dua kali lipat pada kadar bilirubin total dan terkonjugasi, serta aktivitas alkali fosfatase serum. Efektivitas Heptral dengan dosis 1600 mg telah terbukti terhadap manifestasi klinis dan laboratorium kolestasis dibandingkan dengan plasebo. Kemampuan adenosylmethionine (Heptral) juga telah terbukti mengurangi sifat litogenik empedu menurut penilaian indeks saturasi kolesterol empedu. Sebuah studi multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, juga dilakukan, yang melibatkan 123 pasien dengan sirosis alkoholik, dibagi menjadi 2 kelompok, mengonsumsi 1200 mg adenosylmethionine (Heptral) atau plasebo selama 2 tahun. Kematian dan kebutuhan transplantasi hati pada akhir pengobatan pada kelompok utama adalah 16% berbanding 30% pada kelompok plasebo (p=0,077), dan pada pasien dengan sirosis berat kelas C menurut Child-Pugh (Child-Pugh) angkanya adalah 12% berbanding 29% (p=0,025).
Sejumlah penelitian telah menunjukkan efektivitas tinggi adenosylmethionine (Heptral) dalam pengobatan dan pencegahan hepatotoksisitas akibat obat. Selain itu, upaya untuk memperbaiki LIPP dalam pengobatan pasien kanker sangatlah penting, ketika penghentian obat yang menyebabkan hepatotoksisitas akibat obat secara signifikan memperburuk efektivitas pengobatan penyakit yang mendasarinya dan, sebagai konsekuensinya, prognosis. kehidupan. Dalam studi klinis dan biokimia terbuka dalam negeri yang dilakukan di Pusat Penelitian Kanker Rusia. N.N. Blokhin dari Akademi Ilmu Kedokteran Rusia, 44 pasien dengan hemoblastosis dengan kegagalan sel hati akibat hepatotoksisitas obat diamati. Regimen pengobatan termasuk adenosylmethionine (Heptral) dengan dosis 400-800 mg intravena atau intramuskular atau 400-800 mg oral 2 kali sehari. sampai normalisasi stabil keadaan fungsional hati. Durasi pengobatan setidaknya 30 hari dengan perpanjangan kursus jika perlu. Untuk pasien dengan faktor risiko hepatotoksisitas, Heptral diresepkan selama seluruh periode kemoterapi. Selama masa pemulihan hematopoiesis tanpa adanya komplikasi, terdapat kecenderungan penurunan kadar penanda sindrom kolestasis dan sitolisis (ALT, AST, ALP, GGTP, bilirubin), normalisasi kadar malondialdehid ke nilai awal. . Kondisi klinis pasien mulai membaik pada hari ke 8-14 pengobatan dan ditandai dengan normalisasi ritme tidur atau penurunan signifikan rasa kantuk di siang hari, peningkatan daya ingat, kesejahteraan umum, melemahnya sindrom asthenic dan tanda-tanda depresi. , dan peningkatan efek anti-dispeptik. Pada 50% pasien, indikator tes psikometri menjadi normal, pada pasien lainnya membaik. Tercatat bahwa efek perlindungan adenosylmethionine (Heptral) dapat mengurangi jumlah perubahan paksa dalam protokol polikemoterapi (PCT) yang terkait dengan kerusakan hati pada sebagian besar pasien.
Efek yang diperoleh memungkinkan tim penulis ini untuk melanjutkan penelitian pada kelompok yang terdiri dari 60 pasien dengan peningkatan dosis Heptral menjadi 800-1600 mg secara intravena atau intramuskular atau oral dengan dosis harian 800/1200-1600 mg. Pemberian adenosylmethionine (Heptral) berkontribusi pada normalisasi status redoks dengan penurunan kadar oksida nitrat, superoksida dismutase, malondialdehyde dan peningkatan nilai glutathione dan glutathione-S-transferase. Dengan latar belakang ini, terjadi penurunan signifikan pada tingkat penanda sitolisis dan kolestasis. Sebagai kelanjutan dari studi tentang efektivitas Heptral untuk pencegahan dan pengobatan hepatotoksisitas pada pasien kanker di Lembaga Negara Pusat Penelitian Kanker Rusia. N.N. Akademi Ilmu Kedokteran Rusia Blokhin melakukan observasi klinis terhadap penggunaan obat pada sekelompok 19 pasien dengan berbagai tumor ganas dan tingkat transaminase awal normal dalam pengobatan hepatotoksisitas akibat kemoterapi. Penggunaan Heptral dengan dosis 400 mg 2 kali sehari. dalam waktu 4 minggu. pada pasien dengan hepatotoksisitas tingkat I dengan latar belakang PCT memungkinkan untuk sepenuhnya menghilangkan manifestasi sitolisis pada 83,3% pasien tanpa mengubah rejimen PCT. Perpanjangan terapi selama 2 minggu lagi. memastikan normalisasi transaminase serum pada 100% pasien dalam kelompok ini. Penggunaan Heptral dengan dosis 400 mg 2 kali sehari. menstabilkan tingkat ALT dan AST pada pasien dengan hepatotoksisitas stadium II, menjaga tingkat transaminase pada batas bawah pada kelompok ini. Hal ini memungkinkan pasien untuk menerima PCT secara penuh dan sesuai jadwal. Untuk menormalkan transaminase serum pada pasien dengan hepatotoksisitas stadium II, terapi dengan Heptral diperpanjang hingga 2-4 bulan. tanpa penyimpangan dari rezim PCT. Heptral bila diminum secara oral, 400 mg 2 kali sehari. tidak menimbulkan reaksi merugikan dan dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Oleh karena itu, Heptral direkomendasikan sebagai terapi pendamping dalam pengobatan hepatotoksisitas yang timbul selama PCT sitostatik.
Serangkaian penelitian yang dilakukan oleh peneliti Italia mengenai pencegahan dan koreksi hepatotoksisitas obat pada pasien kanker juga berbasis bukti. D. Santini dkk. pada tahun 2003, mempublikasikan hasil penelitian terbuka yang dilakukan pada populasi onkologi pasien lanjut usia (usia rata-rata adalah 63 tahun). Penelitian ini melibatkan pasien dengan tumor ganas dan hepatotoksisitas yang pertama kali berkembang akibat PCT; Peningkatan transaminase dalam 2,5-4 norma dianggap sebagai kriteria hepatotoksisitas. Pasien diberi resep adenosylmethionine dengan dosis 400 mg 2 kali sehari. selama dan di antara program kemoterapi. Studi tersebut mengungkapkan penurunan aktivitas enzim transaminase dan kolestasis lebih dari 30% pada setiap pasien, terlepas dari ada tidaknya penyakit hati metastatik. Akibat pengobatan, hanya satu pasien yang memerlukan pengurangan dosis kemoterapi, dan hanya tiga pasien yang memerlukan penundaan pengobatan berikutnya. Namun, tidak ada efek samping adenosylmethionine yang dicatat selama pengobatan. Efek perlindungan bertahan selama kemoterapi berikutnya, secara signifikan mengurangi kejadian penjadwalan ulang kursus atau pengurangan dosis obat kemoterapi karena peningkatan kadar transaminase.
Dalam penelitian acak, terkontrol, dan tersamar ganda lainnya, S. Nei dkk. mengevaluasi efektivitas Heptral untuk pencegahan hepatitis akibat obat yang disebabkan oleh siklosporin imunosupresan. Penelitian ini melibatkan pasien dengan psoriasis eksudatif parah, yang dibagi menjadi dua kelompok yang sama. Pasien kelompok pertama, selain pengobatan utama dengan siklosporin, menerima adenosylmethionine (Heptral) dengan dosis 400 mg 1 kali/hari; Pasien pada kelompok kedua (kontrol) tidak menerima terapi metabolik. Selama penelitian, setengah dari pasien dalam kelompok kontrol menunjukkan peningkatan transaminase dan alkali fosfatase, sedangkan pada pasien dalam kelompok utama tidak ada peningkatan enzim hati, yang memungkinkan mereka untuk berhasil menyelesaikan pengobatan. dengan siklosporin.
Pada tahun 2011, hasil studi retrospektif tentang peran adenosylmethionine dalam pencegahan hepatotoksisitas pada 105 pasien kanker kolorektal yang menerima terapi tambahan dengan FOLFOX (fluorouracil + kalsium folinate + oxaliplatin) dipublikasikan. Pasien diacak menjadi 2 kelompok: pada kelompok pembanding mereka hanya menerima PCT; pada kelompok utama, 60 pasien juga menerima adenosylmethionine (Heptral) 400 mg 2 kali sehari selama seluruh kemoterapi. secara intravena. Hepatotoksisitas tercatat secara signifikan dan lebih jarang terjadi pada kelompok yang menerima adenosylmethionine (Heptral), dan tingkat keparahannya secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok pembanding. Oleh karena itu, pada kelompok pertama, perubahan pengobatan, pengurangan dosis, atau penghentian pengobatan terjadi pada 71% pasien, sedangkan pada kelompok yang menerima adenosylmethionine (Heptral), pelanggaran protokol pengobatan hanya tercatat pada 14% kasus. Pada akhir pengobatan dengan adenosylmethionine (Heptral), terjadi penurunan signifikan pada penanda sitolisis dan kolestasis seperti AST dan ALT, GGTP, dan bilirubin total. Kadar ALP dan LDH juga cenderung menurun.
Desain penelitian serupa digunakan untuk memantau 78 pasien dengan kanker kolorektal metastatik. Pasien diacak menjadi 2 kelompok: 46 pasien menerima rejimen bevacizumab + XELOX (oxaliplatin + capecitabine) selama 3 minggu, dan 32 pasien, selain pengobatan antitumor, menerima adenosylmethionine (Heptral) intravena 400 mg 2 kali sehari. Median dari semua penanda hepatotoksisitas, kecuali ALP, pada kelompok kedua secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok pertama. Seperti dalam penelitian penulis, hepatotoksisitas tercatat jauh lebih jarang pada kelompok yang menerima adenosylmethionine (Heptral), dan tingkat keparahannya secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok pembanding. Perubahan protokol pengobatan dalam bentuk penjadwalan ulang pengobatan, pengurangan dosis, atau pembatalan kemoterapi pada kelompok pertama tercatat pada 100% pasien dibandingkan 37,5% pada kelompok kedua.
Efektivitas Heptral juga ditunjukkan dalam studi kasus-kontrol multisenter retrospektif domestik menggunakan model pengobatan kanker payudara (BC) gabungan dan kompleks. Analisis dilakukan terhadap lebih dari 4.200 riwayat kasus arsip dan 2.900 catatan rawat jalan pasien kanker payudara di 4 klinik di Moskow dan Samara dari tahun 1993 hingga 2003. Penelitian ini melibatkan 1.643 pasien yang dirawat/dikonsultasikan sesuai dengan standar medis dan ekonomi payudara. kanker. Secara total, hepatotoksisitas akut sesuai dengan kriteria National American Cancer Institute selama kunjungan wajib terdeteksi pada 439 (26,7%) pasien. Hanya pada 158 (36,0%) dari pasien ini, karena hepatotoksisitas yang terdeteksi selama kunjungan rutin, tindakan diambil untuk memperbaikinya. Data yang diperoleh memungkinkan kami untuk menyimpulkan bahwa terdapat tingginya insiden hepatotoksisitas akibat obat selama PCT pada pasien kanker, yang memerlukan peresepan hepatoprotektor yang korektif. Selama penelitian, banyak bukti diperoleh yang menunjukkan tingginya efektivitas penggunaan Heptral untuk pasien ini. Kelayakan meresepkan obat untuk pasien dengan faktor risiko hepatotoksisitas telah dikonfirmasi. Para penulis menetapkan bahwa yang paling efektif adalah pemberian Heptral dalam dua tahap: pertama, pemberian intravena, diikuti dengan transisi ke pemberian oral jangka panjang.
Diketahui pada ALD terjadi penurunan aktivitas fosfatidletanolamin metiltransferase. Biasanya, fosfatidilkolin dibentuk dari fosfatidiletanolamin melalui metilasi dengan partisipasi adenosilmetionin. Selain itu, pada penderita ALD, kandungan adenosylmethionine di hati sudah berkurang pada tahap steatosis, sedangkan aktivitas S-adenosylmethionine synthetase tetap normal. Penurunan adenosylmethionine berkorelasi dengan indikator stres oksidatif, seperti peningkatan kadar 4-HNE (salah satu aldehida beracun) dan penurunan kadar glutathione, yang berhubungan dengan kerusakan mitokondria. Di dalam tubuh, adenosylmethionine terbentuk selama konversi metionin dengan partisipasi ATP dan enzim S-adenosylmethionine synthetase menjadi homosistein dan antioksidan sistein dan glutathione. Akibat efek ini, eliminasi radikal bebas dan metabolit toksik lainnya dari hepatosit meningkat. Di sisi lain, translokasi lipopolisakarida melalui dinding usus berperan penting dalam patogenesis hipertensi. Lipopolisakarida dalam kompleks dengan protein pengikat lipopolisakarida berinteraksi dengan CD14 pada membran sel Kupffer.
Berdasarkan hasil studi eksperimental dan klinis, studi J.M. yang terkenal dirancang. Mato untuk mengevaluasi efektivitas pengobatan dengan adenosylmethionine (1,2 g/hari) pada 123 pasien dengan sirosis alkoholik dalam studi multisenter double-blind, acak, terkontrol plasebo, selama 24 bulan. Pada 84% pasien, diagnosis dipastikan secara histologis. Saat menilai tingkat keparahan sirosis, 75 pasien dimasukkan ke dalam kelas Child-Pugh A, 40 pasien ke kelas B, dan 8 pasien ke kelas C. Efektivitas pengobatan dinilai berdasarkan tingkat kelangsungan hidup atau transplantasi hati untuk jangka waktu kurang dari 2 tahun. Kematian keseluruhan pada akhir penelitian adalah 16% pada kelompok adenosylmethionine dan 30% pada kelompok plasebo, meskipun perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Ketika pasien dengan sirosis lanjut (kelas C) dikeluarkan dari kelompok yang menerima adenosylmethionine, indikator “kematian keseluruhan - transplantasi hati” menjadi jauh lebih tinggi pada kelompok plasebo dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan adenosylmethionine (p = 0,046). Hasil ini mengkonfirmasi bahwa penggunaan adenosylmethionine dalam jangka panjang dapat meningkatkan kelangsungan hidup atau memperpanjang waktu transplantasi hati pada pasien dengan sirosis alkoholik, terutama pada tahap kompensasi dan subkompensasi. Dengan demikian, penggunaan ademetionine pada pasien ALD mengurangi kerusakan hati dengan mencegah penurunan kadar adenosylmethionine dan glutathione endogen. Adalah optimal untuk meresepkan adenosylmethionine kepada pasien dengan sirosis kompensasi dan subkompensasi serta bentuk ALD yang lebih ringan.
Perawatan dianjurkan untuk jangka waktu lama - dari beberapa bulan hingga satu tahun atau lebih. Dengan penggunaan jangka panjang, adenosylmethionine meningkatkan prognosis hidup pasien ALD. Studi klinis menunjukkan bahwa penggunaan Heptral dalam pengobatan ALD meningkatkan kadar glutathione di jaringan hati, dan juga memiliki efek positif pada kelangsungan hidup pasien (terutama dalam bentuk penyakit yang parah). Pada pasien dengan sirosis alkoholik kelas A dan B (menurut klasifikasi Child-Pugh), penggunaan Heptral menyebabkan penurunan angka kematian dari 29 menjadi 12%.
Taktik terapeutik untuk hipertensi ringan sampai sedang ditentukan sebagai berikut. Pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang dan DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Aspek penting dari penggunaan Heptral adalah efek antidepresannya, karena masalah emosional muncul pada hampir setiap pasien yang menyalahgunakan alkohol dengan gejala depresi umum dan gangguan afektif. Depresi dapat meningkatkan penyalahgunaan alkohol, sehingga menciptakan lingkaran setan. Depresi sering kali menyertai penyakit yang memerlukan penggunaan PCT dan sejumlah obat jangka panjang lainnya, yang berhubungan dengan penyakit yang mendasarinya dan efek samping obat tertentu. Menurut statistik Organisasi Kesehatan Dunia, 4-5% populasi dunia menderita depresi, sedangkan risiko terkena episode depresi berat adalah 15-20%. Menurut berbagai penulis, 60 hingga 85% penyakit kronis pada sistem pencernaan disertai dengan gangguan emosional dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda. Tempat khusus dalam struktur depresi pada kelompok pasien yang dipertimbangkan ditempati oleh depresi terselubung (somatisasi), dalam gambaran klinis di mana gejala somatik muncul ke depan, dan manifestasi psikopatologis tetap dalam bayang-bayang, yaitu pengaruh depresi. tersembunyi di balik berbagai sensasi tubuh. Keadaan depresi - baik yang jelas maupun yang terselubung - tersebar luas dalam gastroenterologi, di mana kombinasi yang sering terjadi dengan patologi gastrointestinal fungsional dan penyakit hati kronis yang menyebar secara signifikan mempersulit pengobatan dan menurunkan kualitas hidup pasien. Dasar pengobatan depresi adalah durasi penggunaan antidepresan yang cukup.
Dalam hal ini, antidepresan sendiri mungkin memiliki efek hepatotoksik. Menurut tingkat keparahan efek ini, obat dapat dibagi menjadi tiga kelompok: dengan risiko hepatotoksisitas yang rendah (paroxetine, citalopram, mianserin, tianeptine - obat ini dapat diresepkan untuk pasien dengan patologi hati parah yang menyertai dalam dosis normal); dengan risiko sedang (amitriptyline, trazodone, fluoxetine, moclobemide - obat ini dapat diresepkan untuk pasien dengan patologi hati parah dalam dosis harian yang dikurangi); dengan risiko tinggi hepatotoksisitas (sertraline).
Heptral menggabungkan sifat hepatoprotektor dan memiliki aktivitas antidepresan; selain itu, ini dianggap sebagai antidepresan stimulan atipikal. Aktivitas antidepresan adenosylmethionine (Heptral) telah dikenal selama lebih dari 20 tahun, namun konsep umum yang dapat menjelaskan mekanisme kerja antidepresan senyawa ini belum dikembangkan. Jelas berbeda dengan mekanisme kerja antidepresan dari semua kelompok kimia yang dikenal saat ini. Adenosylmethionine (Heptral) biasanya diklasifikasikan sebagai antidepresan atipikal, dan sifat neurofarmakologisnya berhubungan dengan merangsang pembentukan neurotransmiter.
Pengamatan pertama yang mengkonfirmasi efektivitas adenosylmethionine untuk depresi dipublikasikan pada tahun 1970-an. Studi klinis dilakukan di Jerman, Italia, Inggris Raya dan Amerika Serikat. Hasilnya menegaskan bahwa ketika diberikan secara intravena atau intramuskular, Heptral secara signifikan lebih efektif dibandingkan plasebo. Beberapa penelitian menemukan bahwa adenosylmethionine oral dengan dosis harian 1600 mg efektif pada pasien dengan depresi. Saat ini, Heptral digunakan dalam praktik psikiatri tepatnya sebagai antidepresan untuk pengobatan depresi, alkoholisme, kecanduan narkoba, dan gangguan afektif.
Sebuah meta-analisis dari hasil 19 studi klinis komparatif yang melibatkan 498 pasien yang menderita depresi dengan berbagai tingkat keparahan menegaskan keunggulan terapi Heptral yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo (38-60%). Heptral secara statistik jauh lebih efektif daripada plasebo pada depresi endogen dan neurotik berulang yang resisten terhadap amitriptyline, berbeda dari plasebo dalam kemampuannya untuk menghentikan kekambuhan dan tidak adanya efek samping. Hampir semua peneliti mencatat perkembangan yang lebih cepat dan stabilisasi efek antidepresan Heptral (masing-masing minggu ke-1 dan ke-2) dibandingkan dengan antidepresan tradisional, terutama bila diberikan secara parenteral.
Dalam uji klinis multisenter terbuka pada 195 pasien depresi, remisi terjadi setelah 7-15 hari pemberian obat parenteral dengan dosis 400 mg/hari. Efek positif terapi yang paling jelas terlihat pada depresi somatisasi. Tanda-tanda perbaikan klinis terlihat mulai minggu ke-2. pengobatan, yang dinyatakan dengan penurunan gangguan somatisasi dan hipotimia itu sendiri. Secara subyektif, efek Heptral ditandai dengan normalisasi tonus otot, peningkatan aktivitas, peningkatan toleransi terhadap aktivitas fisik, dan pemulihan kemampuan merasakan kesenangan. Obat ini direkomendasikan untuk digunakan dalam pengobatan depresi non-psikotik, khususnya depresi asthenic. Oleh karena itu, adenosylmethionine (Heptral), terutama dengan mempertimbangkan efek somatotropiknya, merupakan salah satu obat yang disukai untuk digunakan dalam praktik medis umum. Obat ini direkomendasikan untuk pengobatan depresi dalam dosis harian 400-1600 mg, namun dalam beberapa kasus, dosis harian lebih dari 3000 mg diperlukan untuk mencapai efek antidepresan. Sifat antidepresan membuat Heptral sangat penting pada orang yang menderita ketergantungan alkohol dan sehubungan dengan keadaan disforik dan gangguan afektif lainnya yang memperumit gejala penarikan zat psikoaktif.
Dengan demikian, masalah hepatotoksisitas cukup relevan. Metode utama pengobatan patologi ini adalah penghapusan agen hepatotoksik. Untuk memulihkan struktur dan fungsi hati dengan cepat, agen hepatoprotektif digunakan, pemilihannya didasarkan pada pertimbangan mekanisme patogenetik utama perkembangan dan sifat perubahan morfologi di hati. Dalam banyak kasus, dokter dihadapkan pada masalah ketidakmungkinan menghentikan obat utama yang menyebabkan kerusakan hati akibat obat. Heptral dapat direkomendasikan sebagai terapi pendamping dalam pengobatan hepatotoksisitas dengan etiologi apa pun.

literatur
1. Abdurakhmanov D.T., Moiseev S.V. Kerusakan hati akibat obat // Farmateka. - 2011.- No.17.- Hal.67-73.
2. Bueverov A.O. Stres oksidatif dan perannya dalam kerusakan hati // Ros. majalah gastroenterol. hepatol. koloproktol. - 2002. - T. 12, No. 4. - Hal. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Penyakit hati alkoholik. - RMZH.- 2001. - T. 9, No. 2. - Hal. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionine: fungsi biologis dan efek terapeutik // Klin. prospek untuk gastroenterol., hepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Kerusakan hati akibat obat. Manual pendidikan dan metodologi. - M.: Institut Studi Kedokteran Tingkat Lanjut. Lembaga Negara Federal NMHC dinamai menurut namanya. N.I. Pirogov", 2010. - 64 hal.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Pengobatan depresi dalam praktik gastroenterologi // Klin. perspektif gastroenterol., hepatol.- 2010.- No.6.- Hal.21-28.
7. Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V. Penyakit hati akibat virus alkohol. - M.: Litertera, 2007. - Hal.85-118.
8. Ignatova T.M. Kerusakan hati akibat obat // Klin. farmakologi dan terapi (adj. forum Hepatologi). - 2008.- No. 2. - Hal. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. Jalur metabolisme dan penggunaan Heptral pada penyakit hati kronis // Eksperimen. dan baji. gastroenterologi. - 2002. - No. 2. - Hal. 62-65.
10. Kazyulin A.N. dan lain-lain Hepatotoksisitas obat selama kemoterapi antitumor penyakit onkologis dan kemungkinan koreksinya // Farmateka. - 2012. - No.8.- Hal.1-7.
11. Kovtun A.V.dkk.Kerusakan hati akibat obat. Diagnosis dan pengobatan // Dokter yang merawat. Gastroenterologi. - 2011. - No. 2. - Hal. 2-7.
12. Larionova V. B. dkk Kemungkinan untuk mengoreksi gangguan metabolisme hati selama kemoterapi untuk pasien kanker hematologi // Klin. perspektif gastroenterologi, hepatologi. - 2008. - No.5. - Hal.1-7.
13. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. Prospek penggunaan heptral pada hemoblastosis // Farmateka. - 2012. - No.20 (253) - edisi khusus “Onkologi”.
14. Minushkin O.N. Beberapa hepatoprotektor dalam pengobatan penyakit hati // Dokter yang merawat. - 2008.- No.3.
15.Moiseev S.V. Hepatotoksisitas obat // Klin. farmakologi dan terapi. - 2005. - T.14, No.1. - Hal.10-14.
16. Podymova S.D. Ademetionine: efek farmakologis dan penggunaan klinis obat // Kanker Payudara. - 2010.- T.18, No.13.- Hal.800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektor dalam praktik pengobatan obat // Jurnal neurologi dan psikiatri. - 2012. - Edisi 2, No. 5. - Hal. 49-50.
18. Snegovoy A.V., Manzyuk L.V. Kemanjuran Heptral dalam pengobatan toksisitas hati yang disebabkan oleh kemoterapi sitostatik // Farmateka. - 2010.- No.6.- Hal.1-5.
19. Toporkov A.S. Algoritma untuk diagnosis dan pengobatan kerusakan hati toksik dan alkohol // RMZh.- 2004.- T.12, No.7 (207). - Hal.445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral dalam pengobatan psoriasis // Buletin Dermatologi dan Venereologi. - 2009.- No.3.
21. Sherlock S., Dooley J. Penyakit hati dan saluran empedu: Praktek. tangan: Per. dari bahasa Inggris / Ed. Z.T.Aprosina, N.A.Mukhina. -M: Kedokteran Geotar, 1999.- Hal.864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Hasil dan penanda prognostik pada penyakit hati akibat obat // Hepatologi. 2005. Jil. 42.Hal.481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. dkk. Hilangnya spesifik bentuk sintetase S-adenosil-L-metionin berbobot molekul tinggi pada sirosis hati manusia // Hepatol. 1988. Jil. 8.Hal.1530-1534.
24. Chaalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. dkk. Untuk Kelompok Belajar DILIN. Penyebab, gambaran klinis, dan hasil dari studi prospektif cedera hati akibat obat di Amerika Serikat // Gastroenterologi. 2008. Jil. 135.Hal.1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Perubahan histologis pada biopsi hati manusia dari pecandu alkohol kronis // Acta Pathol. Mikrobiol. Pindai. A.1972.Jil. 80.Hal.557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Bukti bahwa S-adenosylmethionine dan N-acetylcysteine ​​​​mengurangi cedera akibat iskemia dingin dan hangat berurutan pada hati tikus perfusi terisolasi // Transplantasi. 1994. Jil. 57.Hal.1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. dkk. Hepatotoksisitas kemoterapi // Semin. Onkol. 2006. Jil. 33(1). Hal.50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosylmethionine dalam pengobatan gejala kolestasis intrahepatik. Sebuah studi double-blind, terkontrol plasebo // Gastroenterol. 1990. Jil. 99(1). Hal.211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Penggunaan S-adenosyl-L-metionin dalam pengobatan gangguan kolestatik. Sebuah meta-analisis uji klinis // Investasi Obat. 1992. Jil. 4(4). Hal.101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie S., Di Padova C. Penggunaan ademethionine (SAMe) dalam pengobatan gangguan hati kolestatik: meta-analisis uji klinis / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. , edisi. Metabolisme Metionin: Mekanisme Molekuler dan Implikasi Klinis. - Madrid CSIC Press, 1992.Hal.67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identifikasi dan sifat dua metiltransferase dalam konversi fosfatidiletanolamin menjadi fosfatidilkolin // Proc. Natal. Akademik. Sains AS. 1978. Jil. 75.Hal.1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Surveilans prospektif penyakit hati akut serius yang tidak terkait dengan penyakit menular, obstruktif, atau metabolik: gambaran epidemiologis dan klinis, dan paparan obat // J. Hepatol. 2002. Jil. 37.Hal.592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. dkk. Hiponatremia dan Kematian pada Pasien dalam Daftar Tunggu Transplantasi Hati // NEJM. 2008. Jil. 359, No.10.Hal.1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. Pengaruh sistem glutathione hati dari xenobiotik // Exp. jalan. 1990. Jil. 38.Hal.145-164.
35. Lieber Bab. Penyakit hati alkoholik: gejala baru dalam patogenesis yang mengarah ke pengobatan baru // J. Hepatol. 2000. Jil. 32 (tambahan 1). Hal.113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Hepatitis Beralkohol // N. Engl. J.Med. 2009. Jil. 360.Hal.2758-2769.
37. Mato JM, Camara J., Fernandez de Paz J. dkk. S-Adenosylmethionine pada sirosis hati alkoholik: uji klinis multisenter acak, terkontrol plasebo, tersamar ganda, // J. Hepatol. 1999. Jil. 30.Hal.1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Peran S-adenosyl-L-metionin dalam pengobatan depresi: tinjauan bukti // Am. J.Klin. Nutrisi. 2002. Jil. 76, No.5.Hal.1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Terapi steroid anabolik sebagai tambahan untuk diet pada steatosis hati alkoholik // Am. J.Dig. Dis. 1968. Jil. 13.Hal.783-791.
40. Mendenhall C.L. Hepatitis alkoholik // Klinik. Gastroenterol. 1981. Jil. 10.Hal.417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-metionin untuk penyakit hati alkoholik // Cochrane Database Syst. Putaran. 2006. Jil. 19, No.2.CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M., Falk W.E. dkk. Potensi antidepresan dari S-adenosyl-l-methionine oral // Acta Psychiatr. Pindai. 1990. Jil. 81, N 5.Hal.432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. dkk. Penyakit hati alkoholik. Pedoman praktik AASLD // Hepatol. 2010. Jil. 51, N 1.Hal.307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. dkk. Transplantasi hati untuk gagal hati akut akibat cedera hati akibat obat di Amerika Serikat // Transplantasi Hati. 2004. Jil. 10.Hal.1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. dkk. 5-adenosylmethionine (heptral) dalam pengobatan kerusakan hati akibat kemoterapi // Farmateka - 2007. Onkologi ASCO - P. 1-5.
46. ​​​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. dkk. Konsumsi alkohol dan penyakit hati alkoholik: bukti tingkat ambang batas efek etanol // Alkohol. Klinik. Contoh. Res. 1993. Jil. 17.Hal.1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. dkk. Insiden cedera hati akibat obat: studi berbasis populasi di Perancis // Hepatol. 2002. Jil. 36.Hal.451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. dkk. Evaluasi prospektif penyalahgunaan alkohol dan cedera hati alkoholik pada pria sebagai prediktor perkembangan sirosis // Lancet. 1984. Jil. 2.Hal.241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. dkk. Peran S-adenosil metionin dalam mencegah toksisitas hati yang diinduksi FOLFOX: analisis retrospektif pada pasien yang terkena kanker kolorektal reseksi yang diobati dengan rejimen FOLFOX adjuvan // Exp. Pendapat. Obat Aman. 2011. Jil. 10(3). Hal.345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. Peran S-adenosylmethionine dalam mencegah toksisitas hati yang diinduksi oxaliplatin: analisis retrospektif pada pasien kanker kolorektal metastatik yang diobati dengan rejimen berbasis bevacizumab plus oxaliplatin // Supp. Peduli Kanker. 2012. Jil. 20(1). Hal.135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiologi penyakit kuning yang baru muncul: seberapa sering penyakit ini disebabkan oleh cedera hati akibat obat-obatan khusus di Amerika Serikat // Am. J.Gastroenterol. 2007. Jil. 102.Hal.558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. dan Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 hal.


NSAID sebagai obat yang berpotensi hepatotoksik

Seperti dapat dilihat dari data pada Tabel 2, sebagian besar obat dengan potensi tinggi terjadinya hepatotoksisitas digunakan untuk indikasi penyelamatan jiwa di rumah sakit khusus, yang berarti fungsi hati dapat dipantau dari waktu ke waktu. Dari total massa obat, beberapa NSAID secara khusus menonjol. Mereka diresepkan secara luas. Apalagi sebagian besar obat dari kelompok ini dapat dibeli di apotek tanpa resep dokter. Akibatnya, pasien dapat menggunakan obat yang mereka “suka” sesering yang mereka inginkan, bahkan tanpa adanya alasan yang kuat. Banyak pasien merekomendasikan obat ini kepada teman dan keluarganya, dengan mengedepankan efektivitas obat, bukan keamanannya. Dokter yang merawat harus sangat berhati-hati dalam memilih NSAID dalam situasi berikut:

  • pasien reumatologi dan neurologis (risiko meningkat seiring dengan durasi penggunaan);

  • praktik ortopedi dan gigi (intensitas nyeri tinggi, terapi kombinasi atau dosis tinggi);
  • pasien yang menyalahgunakan alkohol (diperkirakan peningkatan risiko gagal hati);
  • pasien multimorbid (risiko interaksi obat);
  • riwayat penyakit kardiovaskular (perlu memperhitungkan penggunaan aspirin secara paralel dalam dosis kecil; terbatasnya penggunaan obat dari kelas coxib2 karena peningkatan risiko infark miokard).

Dalam tinjauan ini, kami akan mempertimbangkan obat-obatan dari kelompok NSAID yang tersedia di pasar domestik3, yang ditandai dengan potensi tertinggi untuk pengembangan reaksi hepatotoksik (Tabel 3). Sulindac (Klinoril). Ini jarang digunakan dalam praktik klinis modern, sebagian besar karena tingginya risiko reaksi hepatotoksik. Sulindac secara kompetitif menghambat transpor kanalikuli garam empedu, yang menjadi dasar perkembangan kerusakan hati kolestatik.

Parasetamol (Asetaminofen). Menurut statistik, obat ini merupakan salah satu pemimpin dalam jumlah kasus hepatotoksisitas dan nefrotoksisitas. Di Amerika Serikat saja, penggunaan parasetamol dikaitkan dengan 1.600 episode gagal hati akut per tahun. Kebanyakan dari mereka berhubungan dengan overdosis, penggunaan jangka panjang yang tidak terkontrol dan interaksi dengan alkohol, dan dalam kasus terakhir, kasus gagal hati fulminan tidak jarang terjadi bila digunakan dalam dosis kurang dari 4 g per hari.


Perlu dicatat bahwa parasetamol paling berbahaya bila digunakan pada penderita alkoholisme karena tingginya aktivitas sistem sitokrom P450 dan protein nukleofilik hepatosit, yang mengarah pada pembentukan metabolit toksik. Pada saat yang sama, bila digunakan pada anak-anak, obat ini praktis aman, karena metabolisme preferensial melalui glukuronidasi, yang tidak mengarah pada pembentukan metabolit toksik.

Nimesulida (Nise, Nimulid, Nimesil). Obat yang termasuk dalam kelompok inhibitor siklooksigenase-2 (COX-2) preferensial ini memerlukan cakupan khusus. Pada suatu waktu, harapan besar ditempatkan pada obat-obatan dari kelas inhibitor COX-2, yang tindakannya harus dibatasi pada tempat peradangan, yang sebagian besar dapat dibenarkan. Penggunaan NSAID selektif justru mengurangi risiko efek samping, terutama efek yang tidak diinginkan pada saluran cerna. Namun segera, dalam banyak studi klinis, ditemukan bahwa inhibitor COX-2 yang sangat selektif (coxib) dapat menyebabkan komplikasi kardiovaskular yang serius, setelah itu sebagian besar dari mereka segera ditarik dari pasaran (rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib), dan sisanya , kecurigaan klinis tertentu (misalnya Arcoxia). Setelah kisah terkenal tentang coxib "keras", minat dokter dan pasien beralih ke inhibitor COX-2 "lunak" - nimesulide dan oxicams (Movalis), yang telah terbukti baik dalam hal keamanan jantung.


Nimesulide telah menyatakan aktivitas anti-inflamasi dan analgesik, yang ditentukan tidak hanya oleh penghambatan COX, tetapi juga oleh penurunan produksi sitokin. Efek antipiretik nimesulide berbeda dengan inhibitor COX lainnya. Hal ini ditentukan tidak hanya oleh penurunan sintesis prostaglandin, tetapi juga oleh penghambatan aktivasi neutrofil, termasuk yang disebabkan oleh adhesinya. Selain itu, nimesulide mengurangi produksi radikal bebas dan aktivasi enzim lisosom.

Dikembangkan di AS, tetapi tidak pernah terdaftar sebagai obat di sana, nimesulide mendapatkan popularitas besar di Eropa. Keadaan ini dijelaskan oleh efektivitasnya yang tinggi dalam mengendalikan rasa sakit bahkan pada pasien yang kompleks, termasuk mereka yang pernah mengalami trauma, dengan osteoartritis parah dan sakit gigi. Pada saat yang sama, risiko terjadinya lesi erosif dan ulseratif pada mukosa gastrointestinal saat menggunakan nimesulide tampaknya bahkan lebih rendah dibandingkan saat menggunakan inhibitor COX-2 yang sangat selektif seperti celecoxib dan rofecoxib. Karena kenyataan bahwa banyak dokter (terutama ahli ortopedi, ahli bedah dan dokter gigi) di Italia dan Portugal mulai meresepkan nimesulide kepada hampir semua pasien dengan nyeri parah, pada awal abad ke-21 di negara-negara ini nimesulide menjadi yang teratas dalam penjualan di antara NSAID. .

Namun, secara bertahap sikap terhadap nimesulide di negara-negara Eropa mulai berubah, dan alasannya adalah laporan perkembangan reaksi hepatotoksik, termasuk gagal hati fulminan, selama penggunaannya. Pada saat yang sama, reaksi hepatotoksik yang terkait dengan penggunaan nimesulide sangat parah dan dalam beberapa kasus berakibat fatal, bahkan bila diobati dengan metode yang sangat efektif, seperti sistem adsorpsi dan resirkulasi molekuler (MARS).


Ternyata, dari seluruh NSAID yang beredar di pasaran dalam negeri, nimesulide merupakan obat yang paling hepatotoksik. Menurut sebuah penelitian yang dilakukan di Finlandia, efek samping nimesulide terjadi seratus kali lebih sering dibandingkan dengan NSAID lainnya. Di Spanyol, sekitar sepuluh kasus hepatotoksisitas telah dilaporkan untuk setiap juta sachet nimesulide yang terjual. Kerusakan hati saat menggunakan nimesulide biasanya berkembang 1-4 bulan setelah dimulainya pemberian, namun reaksi hepatotoksik yang tertunda hingga 8-14 bulan juga terjadi. Gagal hati akut dapat disertai anemia hemolitik berat, serta gagal ginjal.

Sampai saat ini, mekanisme kerusakan hati akibat penggunaan nimesulide belum sepenuhnya jelas. Faktor utama yang terkait dengan perkembangan reaksi hepatotoksik adalah usia pasien, serta jenis kelamin (perempuan). Secara morfologis, kerusakan hati yang disebabkan oleh nimesulide memanifestasikan dirinya dalam bentuk nekrosis penghubung dan sentrilobular, dalam beberapa kasus, kerusakan hati kolestatik juga dapat diamati.


pembentukannya membutuhkan waktu yang lama, bahkan ada yang sampai 16 bulan. Seringkali, satu-satunya pengobatan efektif untuk gagal hati fulminan yang disebabkan oleh nimesulide adalah transplantasi hati. Karena tingginya risiko reaksi hepatotoksik maka pendaftaran nimesulide dibatalkan di Finlandia (2002) dan di Spanyol, dan penyelidikan khusus dimulai oleh otoritas pengawas.

Pada bulan September 2007, European Medicines Agency (EMEA) mengeluarkan peraturan khusus mengenai hepatotoksisitas nimesulide, yang menekankan bahwa jangka waktu penggunaan nimesulide tidak boleh lebih dari 15 hari, dan semua kemasan nimesulide yang mengandung lebih dari 30 dosis obat harus dikonsumsi. ditarik dari pasaran karena berisiko tinggi mengalami kerusakan hati. Di AS, berkat posisi aktif FDA, sebagaimana disebutkan di atas, obat tersebut tidak pernah didaftarkan. Contoh ini diikuti oleh regulator di sejumlah negara lain (Kanada, Australia, Inggris, Selandia Baru).

Selain itu, muncul pertanyaan mengenai keamanan nimesulide untuk saluran pencernaan. Ada laporan bahwa dengan penggunaan jangka panjang, beberapa perforasi pada usus kecil dan besar dapat terjadi. Penjelasan yang mungkin adalah efek topikal nimesulide pada dinding usus karena kelarutannya yang tidak mencukupi.


dimana penulis percaya bahwa penghambatan COX-2 oleh nimesulide pada mukosa usus yang rusak dapat memperlambat penyembuhan erosi dan kemudian meningkatkan perforasi dan penetrasi ulkus. Efek samping lain dari nimesulide adalah reaksi kulit yang parah (termasuk erupsi pustular eksantematosa akut, elemen skuamosa eritematosa), serta infiltrat eosinofilik di paru-paru).

umedp.ru

Nekrosis hepatosit

Nekrosis akut hepatosit dengan aktivitas transaminase yang tinggi dalam darah dapat disebabkan oleh banyak obat, yang paling terkenal adalah parasetamol. Peradangan tidak selalu terjadi, namun biasanya menyertai nekrosis pada lesi yang disebabkan oleh diklofenak (NSAID) dan isoniazid (obat antituberkulosis). Dengan kerusakan hati yang disebabkan oleh allopurinol, pembentukan granuloma mungkin terjadi. Nekrosis akut hepatosit juga telah dijelaskan dengan penggunaan obat herbal tertentu, termasuk dubrovnik, comfrey, dan jin bu huan. Selain itu, beberapa obat-obatan, seperti kokain dan ekstasi, dapat menyebabkan hepatitis akut yang parah.

Nekrosis hepatosit akibat obat secara klinis tidak dapat dibedakan dengan nekrosis yang disebabkan oleh penyebab lain, seperti infeksi virus atau iskemia. Oleh karena itu, dalam kasus seperti ini, penting untuk mendapatkan riwayat obat yang lengkap, dengan memberikan perhatian khusus pada reaksi alergi seperti ruam atau eosinofilia.


Diagnosa biasanya ditentukan oleh riwayat obat, setelah kemungkinan penyebab lain (infeksi virus, iskemia) disingkirkan menggunakan penelitian serologis dan penelitian lain.

Tingkat keparahan lesi dapat bervariasi - dari perubahan minimal hingga nekrosis hati akut. Obat-obatan, terutama parasetamol, bertanggung jawab atas 20-50% kasus nekrosis hati akut.

Penelitian laboratorium. Aktivitas AST dan ALT biasanya meningkat 2-30 kali lipat. Enzim ini masuk ke dalam darah dari sitoplasma hepatosit yang rusak atau sekarat.

Biopsi hati perkutan dini dapat membantu menentukan jenis dan tingkat keparahan kerusakan hati.

  • Karbon tetraklorida dan obat-obatan seperti parasetamol dan halotan menyebabkan nekrosis sentrilobular.
  • Aspirin dan NSAID lainnya, diuretik thiazide, asam nikotinat, clofibrate, gemfibrozil, oxacillin, obat yang mengandung golongan sulfonamid, rifampisin, ketoconazole, fluorocytosine, zidovudine, isoniazid, tacrine, trazodone, antagonis kalsium, beta-blocker dan metildopa menyebabkan kerusakan luas pada parenkim hati , seperti pada virus hepatitis.
  • cAsam valproat, amiodaron, tetrasiklin (bila diberikan secara intravena) dapat menyebabkan pengendapan lemak dalam tetesan halus di hepatosit dan menyebabkan gagal hati.

Perlakuan. Segera hentikan obat yang menyebabkan kerusakan hati dan mulai pengobatan simtomatik. Kebanyakan pasien pulih dalam beberapa minggu atau bulan. Namun, pada nekrosis hati akut, angka kematian masih tinggi.

Steatosis

Akumulasi lemak dalam tetesan halus di hepatosit, yang disebabkan oleh pelanggaran langsung oksidasi β di mitokondria, dapat terjadi saat menggunakan tetrasiklin dan asam valproat. Akumulasi tetesan lemak dalam jumlah besar di hepatosit telah dijelaskan saat mengonsumsi tamoxifen dan amiodarone. Lesi vaskular/sinusoidal Beberapa obat, seperti agen alkilasi yang digunakan dalam onkologi, dapat merusak endotel vaskular sehingga menyebabkan obstruksi aliran keluar vena dari hati. Asupan vitamin A dalam dosis berlebihan dalam jangka panjang terkadang disertai dengan kerusakan sinusoid dan fibrosis lokal, yang dapat menyebabkan hipertensi portal.

Fibrosis hati

Kerusakan hati yang disebabkan oleh sebagian besar obat bersifat reversibel. Fibrosis sangat jarang berkembang. Namun, metotreksat, selain kemampuannya menyebabkan kerusakan hati akut pada tahap awal terapi, juga dapat menyebabkan sirosis bila digunakan. Faktor-faktor yang meningkatkan risiko terjadinya fibrosis hati akibat obat-obatan termasuk penyakit hati yang sudah ada sebelumnya dan penyalahgunaan alkohol.

Kolestasis akibat obat

Kolestasis terisolasi (yaitu, gangguan aliran empedu tanpa adanya kerusakan hati) dapat disebabkan oleh estrogen [yang sering diamati sebelumnya ketika estrogen dosis tinggi (50 mg/hari) digunakan untuk kontrasepsi]. Obat modern untuk kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon dapat digunakan untuk patologi hati kronis.

Obat-obatan seperti klorpromazin dan beberapa antibiotik dapat menyebabkan hepatitis kolestatik, ditandai dengan peradangan dan kerusakan pada kapiler empedu. Di antara antibiotik, perubahan FPP sering kali disebabkan oleh amoxiclav. Steroid anabolik yang digunakan oleh binaragawan juga dapat menyebabkan hepatitis kolestatik. Beberapa obat, seperti NSAID dan inhibitor COX-2, dapat menyebabkan kolestasis yang dikombinasikan dengan kerusakan akut pada parenkim hati.

Kolestasis akibat obat berkembang ketika sekresi empedu oleh hepatosit terganggu. Hal ini mungkin didasarkan pada perubahan sifat fisik dan kimia membran hepatosit, misalnya di bawah pengaruh estrogen dan turunan testosteron teralkilasi C17. Selain itu, obat-obatan atau metabolitnya dapat menyebabkan kolestasis melalui efek pada sitoskeleton hepatosit, penghambatan N+,K+-ATPase pada membran sel, atau reaksi imun dengan kerusakan pada hepatosit atau saluran empedu kecil. Kolestasis paling sering disebabkan oleh fenotiazin, antidepresan trisiklik, eritromisin, karbamazepin, siproheptadin, tolbutamid, kaptopril, fenitoin, TMP/SMX, sulfasalazine, dan obat penurun lipid.

Diagnosa. Gambaran klinis dan laboratorium dari kolestasis akibat obat mungkin menyerupai obstruksi saluran empedu intra dan ekstrahepatik, kolangitis septik, atau kolesistitis akut.

  1. Gambaran klinis. Ditandai dengan demam, nyeri, nyeri tekan pada palpasi perut bagian atas (terutama pada hipokondrium kanan), penyakit kuning dan gatal-gatal. Kadar bilirubin langsung dapat meningkat secara signifikan (hingga 34-513 µmol/l). Ruam dan manifestasi reaksi alergi lainnya juga mungkin terjadi.
  2. Diagnostik. Kebanyakan pasien menjalani USG untuk menyingkirkan penyumbatan saluran empedu. Dalam kasus yang sulit, kolangiopankreatografi retrograde endoskopik, kolangiografi transhepatik perkutan, atau CT mungkin diperlukan.
  3. Biopsi hati. Indikasinya adalah ketidakmampuan menegakkan diagnosis dengan menggunakan metode yang dijelaskan di atas. Kolestasis biasanya terdeteksi, terkadang dengan tanda-tanda peradangan. Peradangan pada saluran empedu kecil, infiltrasi inflamasi pada saluran portal, dan nekrosis ringan pada hepatosit mungkin terjadi.

Pengobatan bersifat simtomatik. Penting untuk segera menghentikan obat hepatotoksik.

Kerusakan hati campuran

Pada pasien, aktivitas aminotransferase serum dan alkali fosfatase, serta kadar bilirubin, meningkat secara moderat. Umumnya, hal ini merupakan manifestasi hipersensitivitas terhadap obat-obatan, yang hanya terjadi pada beberapa orang yang mempunyai kecenderungan terhadap obat-obatan tersebut.

Fenitoin. Gambaran klinis kerusakan hati menyerupai mononukleosis menular. Suhu naik, kelenjar getah bening membesar, hati terasa nyeri saat palpasi. Biopsi hati menunjukkan infiltrasi limfositik pada saluran portal dan nekrosis fokal hepatosit.

Quinidig, allopurinol, nitrofurantoin, diltiazem dan banyak obat lain menyebabkan peradangan granulomatosa dengan nekrosis parsial hepatosit.

Daftar terperinci obat hepatotoksik dan penjelasan pengaruhnya terhadap hati dapat ditemukan di artikel Lewis.

Amiodaron

Tiga obat yang digunakan untuk mengobati penyakit kardiovaskular—amiodarone, perhexiline, dan diethyphen—baru-baru ini ditemukan menyebabkan kerusakan hati yang menyerupai hepatitis alkoholik.

Patogenesis. Pada 20-40% pasien, amiodarone menyebabkan endapan pada kulit dan kornea, tirotoksikosis atau hipotiroidisme, infiltrat paru dan pneumosklerosis interstitial, neuropati, hepatomegali dengan peningkatan aktivitas serum aminotransferase. Pada biopsi hati, gambaran histologisnya menyerupai hepatitis alkoholik. Kemungkinan proliferasi saluran empedu, fibrosis dan sirosis hati. Mikroskop elektron mengungkapkan fosfolipid dalam lisosom sekunder. Telah terbukti bahwa amiodaron terakumulasi dalam lisosom yang mengandung enzim asam, di mana ia bertindak sebagai penghambat kompetitif fosfolipase lisosom. Akibatnya fosfolipid tidak hancur, melainkan terakumulasi di lisosom hepatosit. Hubungan antara fosfolipidosis dan perkembangan kondisi yang menyerupai hepatitis alkoholik dan sirosis masih belum jelas.

Amiodarone perlahan-lahan dihilangkan dari tubuh dan memiliki volume distribusi yang besar. Bahkan beberapa bulan setelah penghentian, obat tersebut ditemukan di hati dan kadarnya dalam darah tetap meningkat. Hepatotoksisitas amiodaron biasanya tidak terlihat secara klinis. Biasanya, penyakit ini berkembang setelah satu tahun mengonsumsi obat, namun terkadang bisa muncul dalam waktu satu bulan.

Diagnosa. Kerusakan hati ditandai dengan hepatomegali, peningkatan ringan serum aminotransferase, dan terkadang peningkatan kadar bilirubin. Diagnosis akhir mungkin memerlukan biopsi hati dengan pemeriksaan histologis dan mikroskop elektron bahan.

Perjalanan penyakit dan pengobatannya. Amiodarone dihentikan dan pengobatan simtomatik diresepkan. Hepatomegali akan hilang seiring berjalannya waktu, namun kerusakan hati dapat berkembang, menyebabkan sirosis dan komplikasinya.

Aspirin

Telah terbukti bahwa aspirin dan salisilat lainnya dapat menyebabkan kerusakan hati pada penderita penyakit rematik dan CTD, termasuk rheumatoid arthritis dan juvenile rheumatoid arthritis, rematik, dan SLE. Terkadang orang sehat juga menderita, begitu pula pasien dengan penyakit non-rematik, seperti kelainan ortopedi.

Patogenesis. Peran penting tampaknya dimainkan oleh tingkat obat dalam darah (lebih dari 5 mg%) dan durasi pemberian (dari 6 hari hingga beberapa minggu). Rupanya, kerusakan hati bersifat kumulatif, karena baru muncul setelah beberapa hari mengonsumsi aspirin dalam dosis terapeutik yang besar. Overdosis aspirin hampir tidak pernah menyebabkan kerusakan hati.

Penyakit rematik dan CTD dapat meningkatkan sensitivitas hati terhadap efek toksik aspirin. Penyebabnya mungkin hipoalbuminemia, yang menyebabkan kadar aspirin tidak terikat dalam darah lebih tinggi dibandingkan pada orang sehat; disfungsi hati yang sudah ada sebelumnya; dan kemungkinan gangguan metabolisme salisilat. Dasar kerusakan hati dalam kasus ini adalah toksisitas salisilat itu sendiri, dan bukan intoleransi individu oleh pasien. Kolin salisilat dan natrium salisilat juga memiliki hepatotoksisitas. Kerusakan hati biasanya ringan, akut, dan reversibel. Untuk menghilangkannya, cukup dengan mengurangi dosis aspirin tanpa menghentikan penggunaan obat sepenuhnya. Ada alasan kuat untuk meyakini bahwa aspirin dapat menyebabkan sindrom Reye pada anak-anak yang menderita infeksi virus.

Gambaran klinis. Gejala kerusakan hati ringan. Pada kebanyakan pasien, umumnya tidak menunjukkan gejala, meskipun beberapa mengeluh kehilangan nafsu makan, mual, dan rasa tidak nyaman pada perut. Penyakit kuning biasanya tidak terjadi.

Kerusakan hati biasanya ringan, namun kasus ensefalopati, koagulopati parah, dan nekrosis hati akut yang fatal telah dilaporkan. Tidak ada bukti bahwa aspirin menyebabkan kerusakan hati kronis.

Diagnostik. Aktivitas serum aminotransferase biasanya meningkat secara moderat. Aktivitas alkali fosfatase biasanya normal atau hanya sedikit meningkat. Kadar bilirubin serum meningkat hanya pada 3% kasus yang dilaporkan.

Pengobatan bersifat simtomatik. Dalam kebanyakan kasus, penghentian obat tidak diperlukan - cukup dengan mengurangi dosis sehingga kadar aspirin dalam serum tidak melebihi 15 mg%.

Parasetamol

Parasetamol memiliki efek analgesik dan antipiretik; pada dosis terapeutik, efek sampingnya biasanya kecil. Namun dalam dosis besar bersifat hepatotoksik dan dapat menyebabkan nekrosis hati.

Biasanya, kerusakan hati disebabkan oleh overdosis parasetamol tunggal (lebih dari 10 g) untuk tujuan bunuh diri. Namun, penggunaan obat dalam dosis kecil secara berulang-ulang untuk tujuan pengobatan dapat menyebabkan dosis total menjadi cukup besar sehingga menyebabkan kerusakan hati. Pada alkoholisme, parasetamol dosis kecil memiliki efek hepatotoksik - dosis tunggal 3 g atau diminum dalam dosis terapeutik 4-8 ​​g/hari selama 2-7 hari. Selain itu, penggunaan parasetamol berulang kali dalam dosis terapeutik dapat menyebabkan hepatotoksisitas pada penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, malnutrisi, dan kelelahan parah.

Patogenesis. Sekitar 5-10% obat dioksidasi menjadi turunan katekolamin, serta β-hidroksi- dan β-metoksiparasetamol. 5-10% lainnya dihidroksilasi oleh enzim mikrosomal hati untuk membentuk metabolit toksik yang sangat aktif N-asetil-p-benzoquinoneimine. Biasanya, ia berikatan dengan residu sistein glutathione di sitosol hepatosit dan diekskresikan dalam urin dalam bentuk tioester.

Risiko kerusakan hati bila mengonsumsi parasetamol dosis besar bergantung pada:

  • usia pasien;
  • jumlah total obat yang diminum;
  • mencapai konsentrasi serum parasetamol;
  • tingkat kehancurannya;
  • cadangan glutathione di hati.

Usia pasien. Pada anak kecil, risiko kerusakan hati akibat overdosis parasetamol jauh lebih rendah dibandingkan pada orang dewasa.

Jumlah total obat yang diminum. Dosis tunggal parasetamol yang toksik biasanya melebihi 15 g, tetapi dalam beberapa kasus, dosis 3-6 g mungkin beracun.

Cadangan glutathione di hati. Toksisitas parasetamol sangat bergantung pada jumlah glutathione di hati. Nekrosis hepatosit dimulai ketika lebih dari 70% glutathione dikonsumsi atau ketika cadangan glutathione berkurang setelah puasa, kelelahan, atau setelah minum alkohol.

Hepatotoksisitas parasetamol pada alkoholisme. Dengan latar belakang alkoholisme, kerusakan hati dapat berkembang bahkan dengan dosis terapeutik parasetamol. Alasannya adalah asupan alkohol jangka panjang menginduksi enzim mikrosomal hati, dan kelelahan yang menyertai alkoholisme mengurangi kemampuan tubuh untuk mengikat metabolit toksik parasetamol karena berkurangnya jumlah glutathione.

Lokalisasi kerusakan hati. Kerusakan parenkim hati biasanya bersifat sentrilobular, yang berhubungan dengan lokasi enzim yang terlibat dalam metabolisme parasetamol. Sinusoid sering kali berisi darah dan melebar ke arah tengah. Ditandai dengan nekrosis hemoragik yang luas pada hepatosit dengan sedikit infiltrasi inflamasi dan tanpa degenerasi lemak.

Diagnosa

  1. Gambaran klinis. Beberapa jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis besar (lebih dari 10 g), pasien biasanya mengalami mual dan muntah. Jika obat penenang diminum bersamaan dengan parasetamol, pemingsanan mungkin terjadi. Dalam waktu 24 jam, mual dan muntah hilang, dan korban tampak sehat.
  2. Diagnostik. Aktivitas ALT dan AST biasanya sangat meningkat, aktivitas ALP tidak meningkat secara signifikan. Dalam kebanyakan kasus, gangguan koagulasi parah berkembang dengan cepat, yang dimanifestasikan oleh perpanjangan PT. Perpanjangan PT lebih dari dua kali nilai normal menunjukkan prognosis yang kurang baik. Kadar bilirubin biasanya hanya sedikit meningkat.
  3. Tingkat keparahan kerusakan hati bisa berbeda-beda. 4-18 hari setelah parasetamol masuk ke dalam tubuh, distrofi hati toksik dapat terjadi dengan akibat yang fatal.
  4. Kerusakan pada organ lain...
  5. Pemulihan. Jika pasien mengalami masa akut, maka dalam waktu 3 bulan struktur hati pulih sepenuhnya.

Perlakuan

Pengobatan overdosis parasetamol ditujukan untuk mengurangi penyerapan obat (karbon aktif atau kolestiramin yang diresepkan) dan mempercepat eliminasinya (melalui hemodialisis dan hemosorpsi). Tak satu pun dari metode ini menjamin kesuksesan.

Asetilsistein. Karena glutathione diperlukan untuk menetralkan metabolit toksik parasetamol, penting untuk mengisi kembali cadangannya di hati. Untuk melakukan ini, pasien diberi resep asetilsistein, yang menyediakan sistein bagi tubuh, prekursor glutathione. Acetylcysteine ​​​​efektif bila diberikan dalam 10 jam pertama setelah overdosis parasetamol. Jika lebih dari 10 tetapi kurang dari 24 jam telah berlalu sejak keracunan, asetilsistein masih diresepkan, tetapi efektivitasnya jauh lebih rendah. Ketika diminum, asetilsistein dapat ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar pasien; itu dapat menyebabkan sedikit mual dan kadang-kadang muntah. Jika pemberian oral tidak memungkinkan, obat diberikan secara intravena.

Regimen pengobatan. Pengobatan dimulai dengan menetapkan fakta keracunan parasetamol, menentukan jumlah obat yang masuk ke dalam tubuh dan waktu yang telah berlalu sejak saat itu. Jika kurang dari satu hari telah berlalu, lambung dibilas melalui selang nasogastrik berdiameter besar. Pasien diberi resep dosis awal asetilsistein secara oral. Total durasi pengobatan adalah 72 jam, selama pengobatan ditentukan konsentrasi parasetamol serum. Jika kerusakan hati mungkin terjadi pada konsentrasi serum saat ini, pengobatan lengkap diperlukan. Jika di bawah toksik, pengobatan dapat dihentikan. Jika pasien tidak mentoleransi asetilsistein dengan baik, antiemetik akan diresepkan. Jika terjadi muntah terus-menerus setelah mengonsumsi asetilsistein, obat ini diberikan melalui selang nasogastrik atau nasojejunal. Anda juga bisa mengencerkan asetilsistein dengan Coca-Cola, jus, atau air dengan perbandingan tiga banding satu agar lebih mudah diminum.

Jika kondisi pasien serius melakukan pengobatan simtomatik aktif seperti pada hepatitis virus berat. Pantau terus indikator fisiologis dasar, diuresis, fungsi jantung dan ginjal, serta jumlah darah. Setiap gangguan pada keseimbangan air-elektrolit dan hormon pengkoreksi asam akan segera diperbaiki.

Untuk pertanyaan apa pun mengenai pengobatan keracunan asetaminofen, Anda dapat menghubungi Denver Poison Center 24 jam sehari di 800-525-6115.

Hepatitis kronis akibat obat

Hepatitis kronis akibat obat dapat disebabkan oleh obat-obatan seperti oxyphenizatin, methyldopa, nitrofurantoin, dantrolene, isoniazid, propylthiouracil, halotan, dan sulfonamid. Masing-masing penyakit ini sangat jarang menyebabkan hepatitis kronis, dan jumlah kasusnya kecil. Namun, jika dicurigai adanya hepatitis kronis, riwayat kesehatan harus dikumpulkan.

metildopa sangat jarang menyebabkan hepatitis kronis; namun, jika tidak terdeteksi tepat waktu, penyakit ini dapat berkembang dan menyebabkan hepatitis aktif kronis. Hepatitis berkembang setelah beberapa minggu pengobatan dengan metildopa, menunjukkan adanya peran reaksi hipersensitivitas. Jika penyakit ini dikenali tepat waktu, setelah penghentian obat, peradangan akan mereda.

Oksifenizatin adalah obat pencahar yang sudah dihentikan produksinya di Amerika Serikat namun masih digunakan di Eropa dan Amerika Selatan, terutama oleh wanita. Oxyphenizatin dapat menyebabkan hepatitis akut dan kronis, menyerupai hepatitis autoimun (“lupoid”) kronis. Jika Anda tidak berhenti minum obat, sirosis bisa berkembang seiring waktu. Setelah penghentian oxyphenizatine, perkembangan penyakit biasanya berhenti, dan kondisi hati bahkan bisa membaik.

Isoniazid. Pada 20% pasien, dalam 2-3 bulan pertama pengobatan dengan isoniazid, aktivitas serum aminotransferase meningkat dan terjadi kerusakan hati ringan tanpa gejala. Namun pada sekitar 1% kasus, kerusakan hati parah, hingga degenerasi hati toksik yang berakibat fatal.

Patogenesis. Hepatitis akibat obat diyakini disebabkan oleh metabolit antara isoniazid yang bersifat hepatotoksik. Obat ini pertama-tama diasetilasi dan kemudian diubah menjadi asetilfenilhidrazin, yang sangat hepatotoksik. Terdapat bukti bahwa mereka yang memiliki aktivitas enzim asetilasi tinggi (misalnya, sebagian besar orang Asia Timur) lebih mungkin menderita hepatitis yang disebabkan oleh isoniazid.

Gambaran klinis. Gejala hepatitis akibat penggunaan isoniazid tidak spesifik dan menyerupai hepatitis virus. Ditandai dengan kelelahan, malaise, kehilangan nafsu makan. Penyakit kuning diamati pada 10% pasien. Reaksi alergi, ruam, pembengkakan kelenjar getah bening, arthralgia, dan arthritis jarang terjadi. Kerentanan terhadap hepatitis akibat isoniazid lebih tinggi pada lansia, terutama wanita. Di bawah usia 20 tahun, hepatitis seperti ini jarang terjadi. Pada usia 20-35 tahun, risikonya meningkat menjadi 0,5%, 35-50 tahun - hingga 1,5%, di atas 50 tahun - hingga 3%. Minum alkohol dan mengonsumsi obat-obatan yang menginduksi enzim mikrosomal hati, seperti rifampisin, meningkatkan risiko hepatitis akibat isoniazid. Melanjutkan penggunaan obat setelah timbulnya gejala hepatitis akan memperburuk kerusakan hati, jadi sangat penting untuk menghentikan obat dalam 1-2 minggu pertama setelah timbulnya gejala.

Perlakuan. Tidak ada pengobatan khusus untuk hepatitis yang disebabkan oleh isoniazid. Hal utama adalah berhenti minum obat, setelah itu pengobatan simtomatik dilakukan. Glukokortikoid tidak efektif dalam kasus ini.

Obat-obatan dikontraindikasikan pada sirosis hati

Pada sirosis hati, sebagian besar analgesik harus digunakan dengan hati-hati, karena dapat memicu perkembangan komplikasi. NSAID tidak boleh digunakan karena mempunyai efek hepatotoksik dan dapat memperburuk gagal ginjal hati. Untuk penyakit kronis, parasetamol tidak boleh diresepkan dengan dosis melebihi 3 g/hari.

www.sweli.ru

7.2.1. Dengan kata lain, keadaan dunia

Sash. Preferensi 2 poin dalam konteks sistem hukum berbagai macam sinyal ó 2 /ç ïasöèítov. Yang terbesar di dunia di dunia Yelp dan yuras. Dengan kata lain, dalam hal ini, di Federasi Rusia, dengan kata lain, di Federasi Rusia tentang hal ini, inilah dunia.

Warung. Informasi lebih lanjut tentang dunia di Federasi Rusia, di Federasi Rusia kasus antara negara-negara dan negara-negara lain, antara negara-negara dan Bentuk informasi dan kerangka acuan ålåïàtov. Inilah arti dunia. Dengan kata lain, dalam hal ini 2 di sisi yang lain dan 1 di sisi yang lain.

Perubahan. Versi lain dari sistem ini, disebut 6-fase e, m, ur, k èçâñòíî, ïrðèvîäèò k èççìåíåíèþ ázèmè± arti kata - arti kata "dunia" Ini adalah kasus antara dua negara dan dunia di seluruh dunia dunia di tengahnya. Dalam hal ini, ini adalah kasus antara dunia dan dunia.ågåïàtovî, âîñïàëèòåëüíàÿ èíofèëüòðàöèñ ñ ôèáðîîçîîïîðòàëúíòò raskova systor magisiyatro-storovka i 6-motorika; ini adalah kasus dengan suku kata. Memperkenalkan Federasi Rusia di Federasi Rusia rasa, ini 3 tahun yang lalu; dalam hal ini Inilah yang terjadi.

www.rusmedserver.ru

Artikel ini membahas masalah diagnosis dan pengobatan kerusakan hati akibat obat.

Dalam beberapa tahun terakhir, pentingnya kerusakan hati akibat obat (DILI) telah meningkat secara signifikan; dokter dari semua spesialisasi dihadapkan pada masalah ini. Kesulitan mendiagnosis DILI terletak pada kenyataan bahwa manifestasi klinis dan laboratorium serta tanda-tanda histologis dapat “mensimulasikan” penyakit hati lainnya atau tumpang tindih dengan kerusakan hati akibat virus dan/atau alkohol. Pada saat yang sama, DILI perlu didiagnosis pada tahap awal, karena penggunaan obat secara terus-menerus dapat meningkatkan keparahan manifestasi klinis dan secara signifikan mempengaruhi hasil penyakit secara keseluruhan.
Menurut A.O. Bueverova, “prevalensi sebenarnya dari kerusakan hati akibat obat masih ada dan, tampaknya, masih belum diketahui, namun, dapat dikatakan bahwa dalam praktik klinis diagnosis ini jarang dirumuskan secara tidak masuk akal. Hal ini disebabkan oleh beberapa faktor, di antaranya yang terpenting adalah:
1) keengganan pasien untuk melaporkan penggunaan obat tertentu (antidepresan, antipsikotik, dll);
2) keengganan dokter untuk mendokumentasikan penyakit iatrogenik.
Faktor-faktor umum yang mempengaruhi berkembangnya DILI adalah sebagai berikut:
1) meresepkan obat dalam dosis tinggi;
2) pemberian dosis obat tanpa memperhitungkan karakteristik individu pasien;
3) pengobatan jangka panjang;
4) polifarmasi;
5) penyakit hati dengan etiologi apa pun;
6) latar belakang penyakit sistemik (terutama penyakit ginjal).
Zimmerman pada tahun 1978 mengusulkan pengklasifikasian zat penyebab kerusakan hati menjadi salah satu dari 2 kelompok: 1) hepatotoksikan obligat dan 2) merusak organ hanya pada individu yang sensitif (idiosinkratik).
Hepatotoksikan obligat menyebabkan efek tergantung dosis yang dapat diprediksi, biasanya dapat direproduksi dalam percobaan pada hewan percobaan.
Pada sebagian kecil orang, zat obat yang tidak menunjukkan sifat hepatotoksik dalam percobaan namun menyebabkan kerusakan hati. Fenomena ini didasarkan pada karakteristik metabolisme xenobiotik yang ditentukan secara genetik dan alasan lain yang menyebabkan peningkatan kerentanan tubuh terhadap obat tersebut. Jenis patologi ini tidak direproduksi secara eksperimental dan tidak bergantung pada dosis. Kriteria untuk membedakan bentuk-bentuk ini disajikan pada Tabel 1. Namun dalam praktiknya, tidak selalu mungkin untuk membedakan dengan jelas antara hepatotoksisitas langsung dan keistimewaan. Selain itu, pada pasien yang rentan, beberapa senyawa obat yang sebelumnya diklasifikasikan sebagai alergen tampaknya secara langsung merusak membran hepatosit melalui metabolit toksik perantara.

Zat beracun dapat secara langsung mempengaruhi struktur hepatosit (metabolit parasetamol - N-asetil-p-benzokuinon) dan/atau memiliki efek tidak langsung pada reaksi metabolisme tertentu (misalnya, penghambatan sintesis protein saat menggunakan antibiotik sitostatik). Kebanyakan hepatotoksikan langsung menyebabkan nekrosis hati yang bergantung pada dosis, seringkali disertai efek pada organ lain (ginjal). Obat klasik dengan efek hepatotoksik obligat adalah parasetamol.
Dasar dari efek toksik obat pada hati adalah kerusakan hepatosit. Mekanisme yang mendasari efek hepatositotoksik obat (Tabel 2) saling berhubungan erat dan seringkali memperburuk efek satu sama lain dalam bentuk “lingkaran setan”.

Spektrum manifestasi klinis penyakit hati akibat obat bisa sangat bervariasi, namun yang paling umum adalah lesi akut tipe hepatitis (pada sekitar 80% kasus). DILI kronis dapat menjadi penyakit yang berdiri sendiri (misalnya, dengan penggunaan metildopa jangka panjang), tetapi biasanya berkembang sebagai akibat dari proses patologis akut (dengan penggunaan obat jangka panjang atau kombinasinya).
Tingkat keparahan penyakit hati akibat obat bervariasi dari peningkatan kadar transaminase tanpa gejala hingga berkembangnya gagal hati fulminan (FLF).
Selain gejala khas penyakit hati (penyakit kuning, gatal-gatal pada kulit, “tanda-tanda hati”, pendarahan, pembesaran hati dan nyeri pada palpasi), manifestasi umum yang sering diamati (mual, rasa tidak nyaman pada perut, kehilangan nafsu makan, kelemahan umum, penurunan kemampuan untuk bekerja). Meskipun perkembangan gagal hati akut mungkin terjadi, dalam banyak kasus, reaksi obat bersifat sementara dan hilang secara spontan.
Periode laten ketika menggunakan obat-obatan yang bergantung pada dosis hepatotoksik biasanya pendek (manifestasi patologis berkembang dalam waktu 48 jam sejak awal pemberian). Tergantung pada tingkat peningkatan kadar alanine aminotransferase (ALT) dan alkalinephosphatese (ALP), kerusakan hati akut diklasifikasikan menjadi hepatoseluler (sitolitik), kolestatik, atau campuran, menggabungkan tanda-tanda kolestasis dan sitolisis (Tabel 3).

Lebih sering, pada 2/3 kasus, terjadi kerusakan tipe hepatoseluler. Peningkatan aktivitas ALT hingga 5 kali batas atas normal dianggap hiperenzimemia sedang; 6–10 kali – lebih tinggi dari hiperenzimemia sedang, lebih dari 10 kali – lebih tinggi. Pada penyakit hati akibat obat, peningkatan kadar ALT merupakan tes diagnostik awal yang paling sensitif. Pada hepatositopati mitokondria, aktivitas aspartat aminotransferase (AST) meningkat secara signifikan. Tergantung pada jenis kerusakan hati yang mendasarinya, gejala klinis dan perubahan parameter biokimia dapat sangat bervariasi.
Hepatitis akut akibat obat dengan tingkat keparahan yang bervariasi , mungkin merupakan cedera hati akibat obat yang paling umum. Biasanya, hal ini disebabkan oleh reaksi istimewa; risiko terkena hepatitis akibat obat meningkat dengan penggunaan obat yang berkepanjangan dan berulang. Gambaran klinis pada masa prodromal didominasi oleh gangguan dispepsia, sindrom asthenic dan alergi. Dengan berkembangnya periode ikterik, urin menjadi gelap dan tinja menjadi lebih terang, dan pembesaran serta nyeri tekan hati terdeteksi. Peningkatan aktivitas aminotransferase dan kadar alkali fosfatase berbanding lurus dengan sitolisis dan penyebaran nekrosis hati. Tingkat γ-globulin dalam serum meningkat. Ketika obat dihentikan, regresi gejala klinis terjadi cukup cepat. Dalam beberapa kasus, hepatitis akibat obat membawa risiko FPN yang angka kematiannya bisa mencapai 70%. Hepatitis akut akibat obat telah dijelaskan dengan resep obat antituberkulosis (terutama isoniazid), aminoglikosida (streptomisin, amikasin, rifampisin), obat antihipertensi (metildopa, atenolol, metoprolol, labetolol, acebutolol, enalapril, verapamil), antijamur (ketoconazole, flukonazol), obat antiandrogenik (flutamide), tacrine (penghambat kolinesterase reversibel yang digunakan untuk penyakit Alzheimer), clonazepam (antikonvulsan).
Steatohepatitis . Kortikosteroid, tamoxifen, dan estrogen dapat bertindak sebagai pemicu steatohepatitis pada individu yang memiliki kecenderungan, seperti penderita diabetes, obesitas sentral, atau hipertrigliseridemia. Steatohepatitis akibat obat biasanya berkembang selama farmakoterapi jangka panjang (lebih dari 6 bulan) dan tampaknya berhubungan dengan akumulasi obat. Perubahan hati berlemak akut dapat disebabkan oleh tetrasiklin, NSAID, serta kortikosteroid, asam valproat, dan obat antikanker. Ciri steatohepatitis yang disebabkan oleh obat-obatan tertentu adalah perkembangannya yang berkelanjutan setelah penghentian obat.
Hepatitis kronis akibat obat juga dapat menyebabkan resep nitrofuran berulang untuk infeksi saluran kemih berulang, klometasin, fenofibrat (zat penurun lipid), isoniazid (obat tuberkulostatik), papaverin, minocycline (antibiotik tetrasiklin) dan dantrolene (pelemas otot, digunakan untuk menghilangkan kejang otot pada Cerebral palsy, multiple sclerosis dan cedera tulang belakang). Hepatitis kronis yang disebabkan oleh obat-obatan sering kali berkembang pada orang yang meminum alkohol secara kronis.
Kolestasis akut dijelaskan dengan penggunaan obat-obatan dari berbagai kelompok farmakologi, termasuk estrogen, steroid anabolik, tamoxifen, neuroleptik (klorpromazin), statin, antibiotik (eritromisin, oksipenisilin, fluorokuinolon, amoksisilin/klavulanat), agen antiplatelet (tiklopidin), antihistamin (terfenadine) dan agen antijamur (terbinafine), NSAID (nimesulide, ibuprofen), antihipertensi (irbersartan) dan obat antiaritmia (propafenone), dll.
Kolestasis hepatoseluler terisolasi lebih sering diamati dengan penggunaan hormon seks dan steroid anabolik. Kolangiopati akibat obat (kolestasis pada saluran kecil atau interlobar) dapat bersifat akut dan sembuh dengan sendirinya setelah penghentian obat atau, sebaliknya, berlangsung lama, menyebabkan duktopenia dan terkadang sirosis bilier.

Diagnosis kerusakan hati akibat obat
Diagnosis dini DILI sangat penting karena tingginya risiko perkembangan penyakit tanpa penghentian obat. Kemungkinan lesi semacam ini diperhitungkan ketika fungsi hati terganggu pada pasien yang memakai berbagai obat dan pengobatan alternatif.
Karena banyaknya penyakit hati terkait obat tanpa gejala pada pasien yang menerima obat hepatotoksik dan dengan polifarmasi, disarankan untuk secara teratur (setidaknya 1 kali/2 minggu, dan dengan terapi jangka panjang - 1 kali/bulan) menentukan aktivitas aminotransferase, ALP dan kadar bilirubin serum. Jika aktivitas transaminase meningkat lebih dari 3 kali lipat, obat dihentikan. Alternatif untuk menghentikan obat, serta jika perlu melanjutkan pengobatan dengan obat hepatotoksik, adalah dengan mengurangi dosis hepatotoksik dan mengonsumsi hepatoprotektor oral. Obat pilihan dalam situasi ini adalah obat berbahan dasar silymarin (Legalon). Indikasi penghentian obat segera adalah munculnya demam, ruam atau gatal-gatal pada pasien.
Dasar diagnosis DILI adalah riwayat penggunaan obat yang dikumpulkan secara cermat, penilaian durasi dan dosis obat yang diterima, serta penentuan kemungkinan penggunaan obat tersebut di masa lalu. Sangat penting untuk mengklarifikasi riwayat kesehatan Anda dan mencari tahu apakah Anda telah mengonsumsi bahan tambahan makanan yang aktif secara biologis. Secara formal, obat ini bukan obat, tetapi biasanya diposisikan sebagai pengobatan untuk berbagai macam penyakit, termasuk penyakit hati, sedangkan zat yang termasuk dalam obat tersebut sering kali memiliki sifat hepatotoksik (Tabel 4).

Diagnosis kerusakan hati akibat obat pada sebagian besar kasus merupakan diagnosis eksklusi. Varian dari algoritma diagnostik disajikan pada Tabel 5.

Dengan bantuan studi biokimia dan imunologi, ultrasonografi (dan dalam beberapa kasus, metode diagnostik radiasi lainnya), penyakit hati dengan etiologi berbeda ditentukan. Namun perlu diingat bahwa DILI dapat bersinggungan dengan penyakit hati “klasik” dan dapat mengubah perjalanan penyakitnya. Upaya untuk mengekspos kembali obat tersebut tidak dapat diterima karena alasan etis. Diagnosis ditegakkan jika gejala klinis, perubahan parameter biokimia dan tanda histologis kerusakan hati hilang atau berkurang setelah penghentian pengobatan. Biopsi hati dapat diindikasikan jika diduga ada kelainan hati atau jika parameter biokimia tidak kembali normal setelah penghentian obat. Tidak ada perubahan histologis spesifik untuk DILI. Granuloma sering ditemukan, campuran eosinofil yang signifikan dalam infiltrat inflamasi, dan zona demarkasi yang jelas antara area nekrosis dan parenkim yang tidak terpengaruh. Saat membuat perbandingan klinis dan morfologi, perhatian diberikan pada perbedaan antara tingkat keparahan dan volume perubahan morfologi dengan kondisi umum pasien yang relatif memuaskan dan perubahan sedang pada parameter tes hati.

Pengobatan kerusakan hati akibat obat
Langkah pertama dalam pengobatan penyakit hati terkait obat adalah penghentian obat. Dalam kebanyakan kasus, penghentian obat “pelakunya” dengan cepat menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam data klinis dan laboratorium.
Namun dalam kerja praktek, hal ini terkadang menjadi tugas yang sangat sulit bagi seorang dokter, misalnya saat melakukan kemoterapi pada pasien kanker, pengobatan anti tuberkulosis yang kompleks atau pengobatan penyakit neuropsikiatri, penyakit sendi, jantung, dll. Terapi, yang merupakan zat kompleks yang berpotensi hepatotoksik, seringkali tidak memungkinkan kita untuk menentukan secara spesifik zat yang menyebabkan reaksi patologis.
Jika dokter meresepkan obat dengan efek hepatotoksik yang diketahui (parasetamol, agen kemoterapi) atau meresepkan kembali pengobatan yang sebelumnya mencatat perubahan biokimia negatif pada tes hati, agen hepatoprotektif (flavonoid milk thistle) termasuk dalam terapi. dari hari pertama pengobatan (Tabel 6).
Dalam beberapa kasus, DILI dapat dicegah dengan menyesuaikan dosis obat yang digunakan. Misalnya, pada orang yang minum alkohol kronis, dosis parasetamol tidak boleh melebihi 2 g/hari. Dalam kasus reaksi hipersensitivitas, obat-obatan yang dapat menyebabkan reaksi alergi silang harus dihindari, yaitu perwakilan dari kelompok kimia yang sama, misalnya fenotiazin, antidepresan trisiklik, anestesi halogenasi, dll.
Hasil berbagai studi eksperimental dan klinis menunjukkan efek terapeutik obat-obatan tertentu dari kelompok hepatoprotektor pada penyakit hati terkait obat.
Konsep “hepatoprotektor”, menurut definisi, tidak ketat dan ditafsirkan secara sewenang-wenang oleh berbagai spesialis. Dalam pemahaman yang paling umum, ini adalah golongan obat yang, terlepas dari mekanisme kerjanya, meningkatkan kemampuan fungsional sel hati untuk mensintesis, mendetoksifikasi dan mengeluarkan berbagai produk biologis, dan mendukung ketahanan hepatosit terhadap berbagai pengaruh patogen. Tujuan peresepan hepatoprotektor untuk penyakit hati akibat obat adalah untuk memulihkan dan/atau mempertahankan homeostatis sel hati.
Dalam praktik klinis pada tahun-tahun sebelumnya, berbagai obat digunakan sebagai hepatoprotektor, banyak di antaranya ternyata tidak efektif dan tidak lagi digunakan. Saat ini, obat-obatan yang disajikan pada Tabel 6 sebagian besar digunakan untuk penyakit hati terkait obat.
Persyaratan dasar untuk hepatoprotektor “ideal” dirumuskan oleh R. Preisig:
– penyerapan cukup lengkap;
– adanya efek lintas pertama melalui hati;
– kemampuan nyata untuk mengikat atau mencegah pembentukan senyawa perusak yang sangat aktif;
– kemampuan untuk mengurangi peradangan yang berlebihan;
– penekanan fibrogenesis;
– stimulasi regenerasi hati;
– metabolisme alami dalam patologi hati;
– sirkulasi enterohepatik yang luas;
– kurangnya toksisitas.
Dalam praktik terapis yang sering menangani manifestasi obat hepatotoksisitas sedang, disarankan untuk menggunakan bukan infus, tetapi bentuk hepatoprotektor oral, yang tidak mengharuskan pasien untuk tinggal bahkan di rumah sakit sehari. Kondisi ini paling baik dipenuhi dengan sediaan asli berbahan dasar milk thistle, yang mengandung silymarin dalam jumlah maksimum. Silymarin adalah nama umum untuk isomer flavonolignan yang berhubungan secara kimia dari buah milk thistle. Bioflavonoid utama dalam silymarin adalah: silibinin, silydianin, silicristin, isosilibinin, di antaranya silibinin memiliki aktivitas biologis terbesar. Kisaran lengkap kerja silymarin, dengan menggunakan contoh obat asli Legalon, tercermin pada Tabel 8. Sejumlah penelitian telah membuktikan bahwa silibinin berkontribusi terhadap peningkatan signifikan kandungan glutathione tereduksi di hati, sehingga meningkatkan perlindungan organ dari stres oksidatif, menjaga fungsi detoksifikasi normal hati. Sifat hepatoprotektif silymarin (silibinin) tidak hanya berhubungan dengan pemulihan sistem antioksidan hati itu sendiri. Silymarin sendiri merupakan antioksidan karena adanya struktur fenolik dalam molekulnya. Silibinin mengikat radikal bebas di hepatosit dan mengubahnya menjadi senyawa yang kurang agresif. Dengan demikian, proses peroksidasi lipid (LPO) terganggu dan kerusakan lebih lanjut pada struktur seluler tidak terjadi. Pada saat yang sama, ia menghambat pembentukan malondialdehid, penanda stres oksidatif, dan mencegah efek TNF-α pada aktivasi spesies oksigen reaktif, yang juga menyebabkan terganggunya proses PUT. Efek antioksidan silymarin dan penghambatan reaksi peroksidasi lipid telah ditunjukkan dengan jelas secara in vitro. Flavonoid milk thistle menunjukkan aktivitas antioksidan 10 kali lebih tinggi dibandingkan tokoferol.
Mekanisme efek antiinflamasi silibinin dikaitkan dengan kemampuannya menghambat jalur lipoksigenase metabolisme asam arakidonat dengan penekanan sintesis mediator inflamasi aktif, terutama leukotrien B-4 pada sel Kupffer. Sejumlah besar percobaan telah menunjukkan kemampuan silymarin untuk menekan aktivasi NF-kB dalam kultur sel. NF-kB adalah pengatur utama respon inflamasi dan imun, yang berikatan dengan DNA dan menginduksi ekspresi gen.
Aspek penting dari kerja metabolisme flavonoid milk thistle adalah kemampuannya untuk mengaktifkan sintesis protein dan fosfolipid serta mendukung proses regenerasi hepatosit. Silibinin merangsang aktivitas inti RNA polimerase A di hepatosit, mempercepat transkripsi dan laju sintesis RNA, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan jumlah ribosom dan aktivasi biosintesis protein struktural dan fungsional.
Karakteristik perbandingan obat yang mengandung silymarin disajikan pada Tabel 7.
Legalon hepatoprotektor, diperoleh dari buah milk thistle, mengandung silymarin dan silibinin dalam jumlah maksimum berkat teknologi produksi yang dipatenkan yang meningkatkan konsentrasi silibinin dalam substrat obat. Hal ini memungkinkan untuk mencapai bioavailabilitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat serupa, yaitu memenuhi sebagian besar persyaratan hepatoprotektor.
Bila diminum secara oral, obat Legalon cepat larut dan masuk ke usus. Setelah diserap di usus melalui sistem vena portal, 85% silibinin masuk ke hati setelah 45 menit dan didistribusikan secara selektif di hepatosit. Di hati, silymarin dimetabolisme melalui konjugasi dan tidak membentuk metabolit aktif. 80% zat aktif selama perjalanan pertama melalui hati diekskresikan dalam empedu dalam kombinasi dengan glukuronida dan sulfat. Karena dekonjugasi di usus, hingga 40% silymarin yang diekskresikan dalam empedu diserap kembali dan memasuki sirkulasi enterohepatik. Konsentrasi maksimum dalam empedu 100 kali lebih tinggi dibandingkan plasma. Konsentrasi silibinin menjadi stabil setelah dosis berulang, dan obat tidak menumpuk di dalam tubuh.
Mekanisme kerja regeneratif Legalon disebabkan oleh kemungkinan pembentukan kompleks dengan reseptor sitoplasma steroid dan diangkut ke dalam inti sel, di mana ia mengaktifkan RNA polimerase A. Pada saat yang sama, silibinin tidak mempengaruhi laju reduplikasi dan transkripsi. dalam sel yang diubah dengan tingkat sintesis DNA maksimum, yang mengecualikan kemungkinan tindakan proliferasinya.
Pakar FDA 1 dan EMEA 2 menyetujui penggunaan obat Legalon sebagai agen hepatoprotektif dengan kemampuan yang terbukti mengembalikan fungsi detoksifikasi hati (Tabel 8).

Legalon harus disertai dengan terapi obat sejak hari pertama pengobatan, karena menurut banyak penelitian, permulaan perlindungan hepatoprotektif lebih awal secara signifikan mengurangi risiko penyakit kronis.
Obat ini disarankan untuk digunakan pada pasien DILI dengan tanda-tanda aktivitas klinis dan biokimia dalam program pencegahan jika penggunaan obat hepatotoksik jangka panjang (misalnya, sitostatika, NSAID, obat antiaritmia, antidepresan, kontrasepsi, dll.) diperlukan, dengan polifarmasi paksa (kelompok risiko khusus adalah perempuan setelah 40 tahun). Terapi obat untuk pasien dengan riwayat penyakit hati yang menyebar dengan etiologi apa pun atau menderita kecanduan alkohol dan nikotin juga harus dilakukan bersamaan dengan penggunaan Legalon. Penggunaan obat secara profilaksis dianjurkan bagi pekerja di industri kimia berbahaya.
Petunjuk penggunaan:
1. Untuk DILI dengan sindrom sitolitik sedang: 70 mg 3 kali sehari selama 3-4 bulan.
2. Untuk DILI berat: 140 mg 3 kali sehari selama 3-4 minggu, dengan peralihan ke dosis pemeliharaan 70 mg 3 kali sehari selama 3-4 bulan.
3. Untuk keracunan hati kronis (obat-obatan, industri, senyawa hepatotoksik rumah tangga): 70 mg 3 kali sehari selama 3-4 bulan. 2–3 rubel/tahun.
4. Jika terapi obat diperlukan untuk pasien dengan penyakit hati difus dengan etiologi apa pun: 140 mg 3 kali selama pengobatan dan kemudian 70 mg selama 3-4 bulan.
5. Untuk pencegahan DILI bagi pekerja di industri berbahaya: 70 mg untuk jangka waktu lama.
Pengobatan DILI secara tradisional masih merupakan masalah yang sulit bagi para praktisi. Penghentian obat hepatotoksik seringkali tidak mungkin dilakukan tanpa menimbulkan ancaman langsung atau tertunda terhadap kehidupan pasien, atau tanpa memperburuk kualitas hidup pasien secara signifikan. Pada saat yang sama, data yang diketahui secara luas tentang kemampuan jaringan hati untuk beregenerasi memungkinkan kita untuk menilai secara optimis prospek dan kemungkinan potensial terapi patogenetik kerusakan hati akibat obat dengan hepatoprotektor.

Kesimpulan
Hati memetabolisme sebagian besar obat. Dalam kasus penyakit hati dengan etiologi apa pun, dengan penggunaan obat jangka panjang, polifarmasi, kemampuannya untuk memetabolisme obat terganggu, oleh karena itu, ketika diresepkan dalam dosis normal, reaksi toksik yang tidak terduga dapat terjadi.
Kemungkinan efek toksik obat harus selalu diperhitungkan dalam diagnosis banding gagal hati, penyakit kuning, dan peningkatan kadar transaminase. Peningkatan penanda sitolisis saat minum obat harus ditangani dengan sangat hati-hati, karena hal ini dapat mengindikasikan perkembangan patologi hati yang disebabkan oleh obat.
Deteksi hepatitis akibat obat masih merupakan salah satu tantangan tersulit dalam dunia kedokteran. Diagnosis jarang dibuat dan, biasanya, pada tahap penyakit kuning atau hepatomegali. Kisaran manifestasi klinis penyakit hati yang disebabkan oleh bahan obat sangat beragam, manifestasi ini seringkali memiliki kemiripan dengan bentuk penyakit hati “klasik”. Dasar diagnosis adalah anamnesis yang dikumpulkan secara cermat dari obat-obatan yang digunakan.
Perlu diingat (karena banyaknya DILI oligosimtomatik) bahwa pada pasien yang menerima obat yang berpotensi hepatotoksik, disarankan untuk secara teratur menentukan aktivitas aminotransferase, alkaline fosfatase dan kadar bilirubin dalam serum darah.
Agen hepatoprotektif digunakan untuk mempercepat pemulihan struktur dan fungsi hati. Untuk klinik rawat jalan, disarankan untuk menggunakan obat oral berdasarkan silymarin sejak hari pertama terapi obat. Obat pilihan di antara hepatoprotektor yang mengandung silymarin adalah Legalon hepatoprotektor asli.

1 Badan Pengawas Obat dan Makanan
obat-obatan (FDA, Badan Pengawas Obat dan Makanan) –
instansi pemerintah yang berada di bawah Kementerian Kesehatan
opini AS.
2 Badan Obat Eropa (EMEA, Eropa
Badan Obat) adalah lembaga yang melakukan penilaian produk obat.
produk untuk kepatuhannya terhadap persyaratan yang ditetapkan di Eropa
Farmakope.

www.rmj.ru

Tentu saja, tidak ada orang yang mengonsumsi obat khusus yang menyebabkan kerusakan hati. Terlebih lagi, dokter tidak meresepkan obat untuk tujuan ini. Indikasi penggunaan obat hepatotoksik biasanya dibenarkan secara ketat. Ini bisa berupa infeksi, proses autoimun, patologi sistem kardiovaskular, atau nyeri hebat.

Kelayakan penggunaan obat-obatan yang memiliki efek toksik pada hati ditentukan oleh dokter setelah pemeriksaan objektif yang mendetail, analisis parameter laboratorium dan pengumpulan anamnesis secara cermat. Oleh karena itu, sangat penting untuk menyebutkan semua penyakit penyerta dan penyakit sebelumnya, terutama jika sistem hepatobilier sudah pernah menderita sebelumnya.

Untuk alasan yang sama, penting untuk mengetahui obat mana yang paling agresif terhadap hati.

  • Obat anti tuberkulosis.

Isoniazid, rifampisin, streptomisin, dan etambutol memiliki efek merugikan yang nyata pada hati, dan pemberian beberapa obat sekaligus, seperti yang disyaratkan oleh protokol pengobatan tuberkulosis, secara serius memperburuk kondisi “filter”.

  • Antibiotik:
  1. penisilin. Perwakilan terkemuka dari kelompok obat penisilin yang memiliki efek hepatotoksik paling menonjol adalah oksasilin dan amoksisilin. Efek berbahaya pada hati dinyatakan dalam petunjuk oksasilin, namun perlu dicatat bahwa jika dosisnya diikuti dengan ketat, efek samping jarang terjadi. Dosis harian rata-rata obat ini adalah 3 g, dan efek hepatotoksik langsung terjadi pada 5-6 g/hari.
  2. Aztreonam, obat antimikroba dari kelompok monobactam. Efek sampingnya termasuk hepatitis.
  3. Tetrasiklin. Semua obat dalam kelompok ini mempunyai efek negatif pada hati. Mereka dapat menyebabkan kerusakan hati dengan tingkat keparahan yang bervariasi, mulai dari perubahan kecil pada sel hingga nekrosis.
  4. Makrolida. Dibandingkan dengan kelompok agen antimikroba di atas, makrolida jarang mempengaruhi hati, namun hepatitis kolestatik dianggap sebagai reaksi merugikan dari obat-obatan dalam kelompok ini. Contoh klasik kerusakan hati adalah hepatitis toksik yang disebabkan oleh penggunaan eritromisin.
  • Salisilat.

Golongan ini termasuk obat yang sering dan tidak terkendali digunakan dalam kehidupan sehari-hari sebagai obat demam, sakit kepala, atau bahkan sebagai bahan tambahan pengawet. Ini adalah aspirin yang terkenal. Obat lain dari kelompok salisilat juga digunakan secara luas: citramon dan askofen. Menurut penelitian, lebih dari separuh pasien yang menerima 2 g obat dari kelompok ini per hari mengembangkan area nekrosis di hati. Harap diperhatikan: tablet citramone standar mengandung sekitar 250 mg asam asetilsalisilat; Tablet Ascophen mengandung sekitar 200 mg salisilat, dan aspirin tersedia dalam bentuk sediaan 100 dan 500 mg.

  • Obat antiinflamasi nonsteroid.

Terlepas dari kenyataan bahwa salisilat juga merupakan obat antiinflamasi, efek diklofenak, nimesulida, dan coxib (celecoxib, rofecoxib) pada hati dipertimbangkan secara terpisah. Tingkat kerusakan hati bervariasi dari peningkatan enzim hati spesifik tanpa gejala hingga gagal hati fulminan (fulminan). Parasetamol patut mendapat perhatian khusus: setengah dari kasus gagal hati fulminan disebabkan oleh penggunaan obat khusus ini. Untuk produksinya, 10-20 g parasetamol sudah cukup (satu tablet mengandung 200 hingga 500 mg zat aktif).

  • Obat anabolik.

Obat-obatan oral, yaitu tablet, sangat berbahaya. Lebih sering, penggunaan obat anabolik menyebabkan hepatitis kolestatik, meskipun ada juga kasus perubahan nekrotik di hati.

  • Obat antijamur.

Ini termasuk obat-obatan yang terkenal untuk wanita melawan sariawan, serta obat-obatan untuk pengobatan komplikasi setelah minum antibiotik: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfoterisin B.

  • Alat kontrasepsi.

Sekali lagi tentang wanita: baik estrogen maupun progesteron, bila dikonsumsi secara oral, dapat menyebabkan hepatitis kolestatik.

  • Obat kardiovaskular:
  1. Penghambat kalsium - nifedipine, verapamil.
  2. Penghambat enzim pengubah angiotensin (enalapril, captopril).
  3. Antiaritmia - procainamide, amiodarone.
  • Statin.

Obat-obatan yang mempengaruhi profil lipid memicu peningkatan aktivitas enzim hati tertentu setelah 2-4 minggu sejak awal pemberian.

  • Vitamin A dan B.

Jika rejimen tidak diikuti atau sistem hepatobilier terganggu, vitamin ini juga memiliki efek toksik pada organ.

Timbulnya hepatitis akibat obat tergantung pada obat yang menyebabkan kerusakan organ, dosis obat, sensitivitas individu dan keadaan awal sistem hepatobilier. Rata-rata, gejala pertama kerusakan toksik muncul pada minggu pertama, dengan bentuk fulminan, prosesnya berkembang dalam waktu singkat. Untuk perkembangan bentuk kronis, diperlukan pengobatan jangka panjang. Jadi, amiodarone menyebabkan perubahan pada hati bertahun-tahun setelah dimulainya penggunaan.

Hepatitis akut akibat obat dibagi menjadi sitolitik (di mana sel-sel hati dihancurkan), kolestatik (di mana aliran empedu terganggu) dan campuran. Semuanya memiliki gejala yang serupa, dan di laboratorium berbeda dalam peningkatan aktivitas enzim yang berbeda.

Gejala kerusakan hati meliputi:

  • Kurang nafsu makan.
  • Mual tidak berhubungan dengan asupan makanan dan muntah.
  • Bersendawa dengan kepahitan.
  • Penurunan berat badan.
  • Gangguan usus (diare atau sembelit).
  • Nyeri mengganggu sedang di hipokondrium kanan.
  • Peningkatan ukuran hati.
  • Nyeri pada palpasi hipokondrium kanan.
  • Penyakit kuning.
  • Kulit gatal.
  • Perubahan warna tinja dan urin.

Perubahan ini mungkin disertai demam dan sindrom asthenic - kelemahan, sakit kepala, lesu.

Hepatitis yang disebabkan oleh obat jarang berkembang pada orang dengan sistem hepatobilier yang sehat dan mengikuti rejimen pengobatan yang ditentukan. Sebaliknya, adanya faktor risiko tidak hanya melipatgandakan kemungkinan terjadinya kerusakan akibat racun, namun juga memperburuk tingkat keparahannya.

Faktor-faktor yang memicu hepatitis akibat obat termasuk pelanggaran komposisi protein darah, rendahnya aktivitas fungsional hati terkait usia (anak-anak dan orang tua lebih rentan terhadap efek hepatotoksik obat), patologi ginjal dan hati. Selain itu, patologi lebih sering terjadi pada wanita.

Konsumsi alkohol menggandakan hepatotoksisitas obat. Jadi, untuk perkembangan gagal hati parasetamol bagi orang yang menyalahgunakan alkohol, cukup mengonsumsi 5-10 g obat.

Setiap ibu mengetahui bahwa aspirin hanya dapat diberikan kepada anak di atas 12 tahun, namun tidak semua orang mengetahui alasannya. Alasan rekomendasi para ahli WHO ini adalah bahwa perwakilan salisilat yang paling menonjol dapat menyebabkan perkembangan sindrom Reye.

Sindrom Reye (penyakit hati putih) adalah suatu kondisi serius yang ditandai dengan gabungan kerusakan otak dan gagal hati. Statistik dunia menyebutkan bahwa 50% kasus sindrom Reye berakibat fatal. Selain itu, sebagian besar (sekitar 90%) penderita adalah anak-anak di bawah usia 15 tahun.

Gejala penyakit liver putih antara lain:

  • mual dan muntah berulang-ulang yang tidak kunjung sembuh;
  • gangguan kesadaran dengan tingkat keparahan yang bervariasi (dari disorientasi ringan hingga koma);
  • masalah pernafasan, yang sering terjadi pada anak kecil;
  • hepatomegali.

Bagaimana cara melindungi diri Anda dan anak Anda dari efek obat hepatotoksik? Ingat tiga aturan emas.

  • Jangan mengobati sendiri.

Peresepan obat antibakteri yang tidak dapat dibenarkan telah dibahas berulang kali, namun penggunaan aspirin pengencer darah yang “tidak berbahaya” dan tidak terkontrol masih belum terselesaikan. Obat kemoterapi apa pun harus diresepkan oleh dokter dengan mempertimbangkan patologi yang menyertainya.

  • Memberikan informasi terlengkap kepada dokter tentang penyakit masa lalu dan kronis selama pengumpulan riwayat kesehatan, serta tentang obat yang digunakan.

Merinci keadaan kesehatan sangatlah penting, karena pemeriksaan tubuh secara menyeluruh sebelum meresepkan obat tertentu tidak dianjurkan. Pada saat yang sama, informasi tentang penyakit sebelumnya dapat memberi tahu dokter ke arah mana penelitian harus dilakukan. Hal yang sama berlaku untuk kombinasi obat: kombinasi beberapa obat dapat meningkatkan atau menurunkan efeknya.

  • Ikuti dengan ketat rejimen dosis obat yang ditentukan.

Dosis obat memperhitungkan karakteristik usia dan beberapa penyakit penyerta. Melebihi dosis tunggal atau harian yang tidak sah pasti akan menimbulkan konsekuensi negatif.

Informasi Umum

Mekanisme hepatotoksisitas

Ada banyak mekanisme berbeda untuk penerapan efek hepatotoksik.

Hepatotoksisitas langsung

Obat atau racun yang benar-benar menunjukkan hepatotoksisitas langsung adalah bahan kimia yang memiliki efek hepatotoksisitas langsung dapat diprediksi kurva dosis-efek (dosis atau konsentrasi suatu zat yang lebih tinggi menyebabkan efek hepatotoksik yang lebih besar, kerusakan hati yang lebih parah) dan memiliki mekanisme kerja hepatotoksik yang diketahui dan dipelajari, seperti kerusakan langsung pada hepatosit atau blokade proses metabolisme tertentu di hati. .

Contoh khas dari hepatotoksisitas langsung yang sebenarnya adalah hepatotoksisitas asetaminofen (parasetamol) pada overdosis, yang berhubungan dengan kejenuhan jalur metabolisme normalnya, yang memiliki kapasitas terbatas, dan dimasukkannya jalur alternatif untuk biotransformasi asetaminofen, yang menghasilkan metabolit nukleofilik yang beracun dan sangat reaktif. Pada saat yang sama, dimasukkannya jalur alternatif biotransformasi asetaminofen tidak menyebabkan kerusakan hati. Kerusakan langsung pada hepatosit diakibatkan oleh akumulasi metabolit toksik asetaminofen dalam jumlah yang tidak dapat dinetralkan secara efektif dengan mengikat glutathione. Pada saat yang sama, cadangan glutathione di hati habis, setelah itu metabolit reaktif mulai berikatan dengan protein dan elemen struktural sel lainnya, yang menyebabkan kerusakan dan kematiannya.

Hepatotoksisitas langsung biasanya terjadi segera setelah tingkat “ambang” tertentu konsentrasi zat beracun dalam darah atau durasi paparan racun tertentu telah tercapai.

Metabolisme obat di hati

Banyak obat umum dimetabolisme oleh hati. Metabolisme ini dapat bervariasi secara signifikan antar individu karena perbedaan genetik dalam aktivitas enzim biotransformasi obat.

UDC 616-099 BKK 52.8

EFEK HEPATOTOXIC TERAPI ANTIRETROVIRAL - MITOS ATAU

REALITAS (PASAL REVIEW)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. Institusi Pendidikan Tinggi Anggaran Negara Federal "MSU dinamai N.P. Ogarev", Saransk, Rusia email: vudi.95@,mail.ru

anotasi

Masalah hepatotoksisitas terapi antiretroviral (HAART) pada pasien terinfeksi HIV dan pasien koinfeksi HIV/HBV (HCV) masih diperdebatkan. Ditemukan bahwa HAART pada pasien dengan koinfeksi mengurangi perkembangan fibrosis hati dan kemungkinan terjadinya gagal hati pada orang dengan patologi ini. Untuk mencapai hasil pengobatan terbaik, diperlukan deteksi koinfeksi HIV/HBV(HCV) yang tepat waktu dan inisiasi ART dini sesuai dengan rejimen pengobatan yang direkomendasikan.

Kata kunci: infeksi HIV, infeksi HIV/HBVHCV), hepatotoksisitas, fibrosis hati, HAART.

Relevansi. Meskipun ada kemajuan yang signifikan di bidang ilmu pengetahuan dan kedokteran, sayangnya masalah infeksi HIV di masyarakat saat ini masih sangat relevan. HIV masih menjadi masalah kesehatan masyarakat global yang utama, yang hingga saat ini telah merenggut lebih dari 35 juta jiwa. Pada tahun 2016 saja, sekitar 1,0 juta orang meninggal karena penyakit terkait HIV di seluruh dunia. Menurut Organisasi Dunia

Pada akhir tahun 2016, terdapat sekitar 36,7 juta orang yang hidup dengan HIV di seluruh dunia, dan 1,8 juta orang tertular HIV pada tahun 2016. Selain itu, perlu dicatat bahwa sebagian besar pasien mengalaminya

patologi yang menyertainya - virus hepatitis B dan/atau C, yang dijelaskan oleh jalur penularannya yang serupa. Selain itu, statistik mengenai kejadian virus hepatitis bahkan lebih mengesankan - menurut data baru dari Organisasi Kesehatan Dunia, diperkirakan 325 juta orang di dunia hidup dengan infeksi kronis yang disebabkan oleh virus hepatitis B (HBV) atau virus hepatitis C. (HCV). Ko-infeksi dengan HIV/HBV atau HIV/H^ merupakan masalah serius dalam hal prognosis dan kelangsungan hidup pasien, sehingga memerlukan pemilihan taktik dan metode pengobatan yang cermat. Pertanyaannya tetap terbuka

hepatotoksisitas obat antiretroviral

obat-obatan, terutama pada kondisi koinfeksi di dalam tubuh.

Tujuan pekerjaan. Berdasarkan analisis data literatur, untuk menilai kondisi terkini masalah hepatotoksisitas terapi retroviral pada pasien terinfeksi HIV dan pasien koinfeksi HIV/HBV (HCV).

Hasil penelitian. Salah satu masalah dalam perjalanan koinfeksi HIV/HIV dan HIV/HIV saat ini adalah kerusakan hati seperti fibrosis hati, yang diikuti dengan gagal hati, yang menyebabkan kematian. Pasien dengan koinfeksi mengalami perkembangan fibrosis hati yang lebih cepat, yang disebabkan oleh hepatotoksisitas virus hepatitis C atau B dan hepatotoksisitas virus human immunodeficiency virus. HIV telah terbukti secara signifikan mengubah perjalanan virus hepatitis B dan C, meningkatkan tingkat viremia pada infeksi ini, terutama selama periode serokonversi. Peningkatan tingkat viremia sebesar 2 hingga 8 kali lipat secara signifikan meningkatkan risiko infeksi

secara vertikal dan selama hubungan seksual. Infeksi HIV memperburuk perjalanan histologis virus hepatitis, meningkatkan risiko berkembang dan mempercepat perjalanan sirosis, gagal hati dan

karsinoma hepatoseluler. Fenomena ini dijelaskan oleh perkembangan sebelumnya

fibrosis pada orang dengan koinfeksi, yang berkorelasi dengan jumlah limfosit T CD4+ (kurang dari 200 sel per 1 ml). Mekanisme percepatan perkembangan hepatitis C kronis pada orang yang terinfeksi HIV dapat mencakup efek langsung dari virus dan gangguan imunologi, khususnya peningkatan apoptosis atau penekanan respon sel T spesifik terhadap HCV. Selain itu, HIV menyebabkan peningkatan sekresi sitokin (interleukin 4, 5 dan 13, transformasi faktor pertumbuhan b), yang meningkatkan peradangan hati dan fibrosis. Penyebab kerusakan jaringan hati juga dapat berupa peningkatan apoptosis hepatosit atau penumpukan limfosit T CD8 sitotoksik di hati dan pelepasan faktor nekrosis tumor a, yang menyebabkan fibrosis hati. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa HIV mampu bereplikasi di hepatosit dan sel stelata hati dan menyebabkan peningkatan ekspresi kolagen dan sekresi sitokin proinflamasi.

Perlu dicatat bahwa berbagai sumber literatur memberikan bukti bahwa ART itu sendiri dapat menyebabkan perkembangan fibrosis hati dan, sebagai akibatnya, gagal hati pada pasien dengan infeksi HIV. Misalnya, sejumlah peneliti asing menyoroti beberapa hal

mekanisme hepatotoksisitas

obat antiretroviral: (1) kerusakan mitokondria selama pengobatan dengan analog nukleosida; (2) reaksi hipersensitivitas (nevirapine,

efavirenz, abacavir); (3) efek hepatotoksik langsung (ritonavir dalam dosis penuh); (4) pemulihan fungsi kekebalan pada pasien dengan imunosupresi berat. Analog nukleosida dapat berkontribusi terhadap perkembangan steatosis hati, yang sering terjadi pada pasien terinfeksi HIV. Steatohepatitis mempercepat perkembangan fibrosis hati pada pasien dengan infeksi HCV kronis. Insiden steatosis hati lebih tinggi pada pasien dengan virus genotipe 3, yang sering ditemukan pada pecandu narkoba yang terinfeksi HIV, yang mungkin menjadi salah satu penjelasan atas percepatan perkembangan fibrosis hati dan penyakit hati yang lebih tinggi.

frekuensi hepatotoksisitas obat.

Pada koinfeksi HIV/HBV, juga ditemukan fibrosis hati yang progresif, yang disebabkan oleh efek virus hepatitis B pada hepatosit yang dimediasi melalui sistem kekebalan tubuh pasien, dan oleh efek HIV serta hepatotoksisitas obat antiretroviral.

Jadi, dengan mempertimbangkan durasi terapi yang diperlukan (penggunaan obat seumur hidup) untuk infeksi HIV, serta terbukti hepatotoksisitas terapi antiretroviral dan penurunan kondisi umum pada pasien dengan infeksi campuran, masalah penggunaan obat antiretroviral terhadap infeksi HIV. latar belakang koinfeksi HIV/HCV dan HIV/HBV pada pasien yang membutuhkan pengobatan ini.

Tidak diragukan lagi, untuk meningkat

Untuk memperpanjang dan meningkatkan kualitas hidup pasien, perlu dilakukan kombinasi terapi rasional baik untuk infeksi HIV maupun hepatitis virus kronis. Namun, mengingat efek sampingnya, khususnya hepatotoksisitas dari ART, timbul pertanyaan: bagaimana mencegah terjadinya

efek terapi yang tidak diinginkan dan tidak membahayakan pasien dan, pada saat yang sama, memberinya bantuan penuh yang diperlukan.

Obat antiretroviral memiliki hepatotoksisitas yang tinggi, terbukti dari banyak penelitian di dalam dan luar negeri. Perlu dicatat bahwa hepatotoksisitas dari NRTI, yang merupakan obat antiretroviral lini pertama dan merupakan bagian dari sebagian besar kombinasi terapi antiretroviral yang sangat aktif, cukup jarang terjadi. Telah terbukti secara andal untuk zidovudine, didanosine dan stavudine dan memanifestasikan dirinya dalam bentuk hepatomegali, peningkatan aktivitas enzim hati (terutama ALT dan AST) dan/atau asidosis laktat. Abacavir dan lamivudine juga dapat menimbulkan efek serupa, namun dengan tingkat yang lebih kecil. Regimen zidovudine + didanosine dan stavudine + didanosine harus dihindari. Hepatotoksisitas

Inhibitor transkriptase balik non-nukleosida pada sebagian besar kasus berhubungan dengan nevirapine. Risiko terkena kerusakan hati

Saat memakai nevirapine, penggunaannya berbeda antara pria dan wanita. Selain itu, sangat bergantung pada tingkat limfosit T CD4+ pada saat pengobatan. Nevirapine tidak digunakan pada wanita bila pada awal pengobatan kadar limfosit T CD4+ diatas 250 sel/μl, dan tidak digunakan pada laki-laki jika pada awal pengobatan jumlah limfosit T CD4+ lebih dari 400 sel/μl . Perlu dicatat bahwa jika kita tidak berbicara tentang memulai pengobatan, tetapi tentang mengganti obat lain dengan nevirapine, maka tingkat limfosit T CD4+ tidak memainkan peran penting dalam kaitannya dengan risiko efek samping, terutama jika viral load sudah tidak terdeteksi lagi. Resiko yang ada juga minimal jika nevirapine ditambahkan sebagai obat tambahan pada rejimen yang ada karena alasan apa pun. Namun, ada juga kasus kematian saat memakai nevirapine. Inhibitor protease memiliki hepatotoksisitas ringan, namun ritonavir dosis tinggi (lebih dari 1000 mg per hari) mungkin lebih toksik dibandingkan protease inhibitor lainnya. Perlu juga dicatat bahwa efek hepatotoksik dari protease inhibitor dapat muncul pada setiap periode pengobatan, berbeda dengan non-nucleoside reverse transkriptase inhibitor, yang memanifestasikan dirinya pada minggu-minggu pertama pengobatan. Namun, meskipun tingginya insiden hepatotoksisitas dengan terapi antiretroviral yang sangat aktif, pengobatan tidak menyebabkan kerusakan hati yang parah pada hampir 90% pasien, terlepas dari adanya kerusakan hati. Perkembangan hepatotoksisitas terhadap obat-obatan ini didasarkan pada berbagai mekanisme patogenetik, yang juga mempengaruhi waktu terjadinya. Jadi, dasar dari reaksi hepatotoksisitas terhadap inhibitor balik nukleosida adalah toksisitas mitokondria. Permulaan patologi ini mencapai 6 bulan atau lebih sejak dimulainya terapi. Secara histologis, tanda-tanda perlemakan hati ditentukan. Inhibitor transkriptase balik non-nukleosida sering menyebabkan reaksi hipersensitivitas dalam 12 minggu pertama pengobatan. Reaksi patologis terhadap atazanavir dan indinavir didasarkan pada penghambatan enzim hati

glukuronil transferase, yang menyebabkan peningkatan kadar bilirubin serum. Kondisi ini hampir terjadi

47% pasien menerima obat ini. Dari jumlah tersebut, kurang dari 2% menghentikan pengobatan. Hiperbilirubinemia biasanya tidak menunjukkan gejala dan secara klinis menyerupai sindrom Gilbert. Namun, jika hiperbilirubinemia bermanifestasi sebagai penyakit kuning yang signifikan secara klinis, hal ini dapat menyebabkan kesulitan berkomunikasi dengan orang lain dan mengganggu kehidupan sehari-hari. Setelah penghentian obat, kadar bilirubin menjadi normal.

Namun kemajuan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran, termasuk pengobatan infeksi HIV, tidak berhenti. Menurut rekomendasi terbaru dari European AIDS Clinical Society (EACS) untuk pengobatan infeksi HIV mulai Oktober 2017, obat-obatan dengan tingkat

hepatotoksisitas, yaitu zidovudine, stavudine, didanisine, nevirapine dan beberapa lainnya, saat ini dikecualikan dari rejimen utama obat yang sangat aktif.

terapi antiretroviral. Saat ini, disarankan untuk menggunakan rejimen pengobatan berikut:

2 penghambat transkriptase balik nukleosida + penghambat integrase:

Abacavir/lamivudin/dolutegravir

Tenofovir alafenamide (TAF)/emtricitabine atau tenofovir disoproxil fumarate (TDF)/emtricitabine + dolutegravir

TAF/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat atau TDF/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat

TAF/emtricitabine atau TDF/emtricitabine + raltegravir

2 penghambat transkriptase balik nukleosida + penghambat transkriptase balik non-nukleosida:

TAF/ emtricitabine/ rilpivirine

TDF/ emtricitabine/ rilpivirine

2 penghambat transkriptase balik nukleosida + penghambat protease:

TAF/emtricitabine atau TDF/emtricitabine + darunavir/cobicistat atau darunavir/ritonavir

Regimen pengobatan di atas mencakup obat-obatan yang belum terbukti secara pasti hepatotoksisitasnya baik pada pasien dengan infeksi HIV terisolasi maupun pada pasien dengan HIV/HBV dan koinfeksi HIV/HCV. Selain itu, terdapat bukti bahwa terapi antiretroviral yang sangat aktif dengan obat ini pada pasien dengan infeksi campuran

sebaliknya, infeksi menyebabkan penurunan angka kematian yang signifikan secara statistik akibat penyakit hati progresif karena efek antifibrotik yang melekat di dalamnya. Kombinasi terapi antiretroviral telah terbukti melemahkan remodeling matriks ekstraseluler hati pada pasien dengan infeksi HIV. Selain itu, perlu dicatat bahwa obat-obatan yang termasuk dalam kombinasi terapi antiretroviral dapat secara signifikan mengurangi keparahan fibrosis hati pada pasien dengan HIV/HBV dan koinfeksi HIV/HCV. Misalnya, lamivudine, yang digunakan dalam rejimen pengobatan utama untuk infeksi HIV, juga merupakan salah satu obat utama yang digunakan untuk mengobati virus hepatitis B. Obat ini mampu menekan replikasi virus dan secara signifikan mengurangi viral load, sehingga memperlambat perkembangan fibrosis hati. , dan dengan penggunaan obat yang berkepanjangan - mengurangi keparahan perubahan patologis pada hati dan menyebabkan regresi parsial fibrosis hati.

Keberhasilan respons terhadap terapi antiretroviral di antara pasien koinfeksi HIV/HCV dikaitkan dengan peningkatan respons imun seluler terhadap virus hepatitis C, penurunan tingkat RNA virus hepatitis C, dan eliminasi patogen ini. Oleh karena itu, jika terjadi koinfeksi, dianjurkan untuk memulai terapi antiretroviral pada tahap awal infeksi HIV. Memulai pengobatan untuk infeksi HIV sebelum terjadi penurunan signifikan dalam jumlah limfosit T CD4+ memungkinkan seseorang mempertahankan respons imun spesifik terhadap virus hepatitis C dan mencegah perkembangan fibrosis hati. Aplikasi

terapi antiretroviral di

pasien koinfeksi mengurangi kemungkinan dekompensasi hati dan kematian. Perlu dicatat bahwa perkembangan fibrosis hati pada pasien koinfeksi HIV/HCV sangat ditentukan oleh urutan infeksi pasien dengan patogen ini. Telah terbukti bahwa fibrosis hati lebih sering bersifat progresif dalam kasus di mana HIV masuk ke dalam tubuh lebih awal daripada virus hepatitis C. Kategori pasien ini diklasifikasikan sebagai kelompok risiko tinggi untuk perkembangan fibrosis hati, sedangkan pasien di mana virus adalah patogen pertama

hepatitis C, merupakan kelompok risiko terendah. Jadi, ketika menilai faktor risiko fibrosis hati progresif pada pasien koinfeksi HIV/HCV, kita harus mempertimbangkan terapi antiretroviral pasien, kombinasi obat untuk terapi antiretroviral, dan, jika mungkin, urutan patogen virus. masuk ke tubuh pasien. Ada bukti bahwa fakta menggunakan terapi antiretroviral secara signifikan meningkatkan kemungkinan terjadinya perubahan fibrotik yang regresif di hati, sedangkan yang paling menguntungkan untuk perkembangan proses fibrotik di hati adalah rejimen pengobatan yang menggunakan penghambat transkriptase balik. dikombinasikan dengan protease atau integrase inhibitor. Dalam kasus terakhir, jika infeksi virus hepatitis C terjadi lebih awal dari HIV, fibrosis hati progresif tidak terlihat sama sekali. Dalam studi oleh A.V. Kravchenko "Skema modern

terapi antiretroviral" tahun 2016 juga menunjukkan bahwa penggunaan raltegravir dalam terapi pasien dengan infeksi HIV dan hepatitis C kronis, yang juga termasuk dalam rejimen pengobatan modern untuk infeksi HIV, secara meyakinkan menunjukkan penurunan hepatotoksisitas rejimen ART dan peningkatan parameter lipid darah.

Ketika memilih obat antiretroviral pada pasien dengan hepatitis B kronis, dua penghambat transkriptase balik nukleosida yang aktif melawan virus hepatitis B harus diresepkan, terutama tenofovir dalam kombinasi dengan lamivudine atau emtricitabine. Pada pasien dengan aktivitas ALT normal atau sedikit meningkat (kurang dari 2,5 normal), dianjurkan untuk menggabungkannya dengan efavirenz, dan pada pasien dengan aktivitas ALT lebih tinggi - dengan protease inhibitor yang dikuatkan dengan raltegravir. Di antara protease inhibitor, lopinavir atau atazanavir biasanya lebih disukai.

Kesimpulan. Terapi antiretroviral modern yang sangat aktif dan rasional pada pasien dengan HIV/HCV dan koinfeksi HIV/HBV tidak hanya tidak meningkatkan kejadian kerusakan hati, namun juga secara signifikan mengurangi perkembangan fibrosis hati dengan mengurangi viral load, dan, oleh karena itu, mengurangi kemungkinan terkena penyakit hati.

masa depan gagal hati pada pasien dengan patologi ini. Untuk mencapai hasil pengobatan terbaik dan meningkatkan prognosis dan kualitas hidup pasien, deteksi koinfeksi HIV/HCV secara tepat waktu dan

HIV/HBV dan segera memulai terapi kombinasi yang efektif

terapi antiretroviral yang sangat aktif sesuai dengan rejimen pengobatan yang direkomendasikan.

Bibliografi

1. Abdurakhmanov D.T. Terapi antivirus dan regresi fibrosis hati pada hepatitis B kronis / D.T. Abdurakhmanov // Jurnal Gastroenterologi, Hepatologi, Koloproktologi Rusia. - 2010. - T.20., No.1. - Hal.1420.

2. Terapi antiretroviral dan risiko perkembangan fibrosis hati pada pasien koinfeksi HIV/HCV/M.S. Aristanbekova [dan lainnya]//Berita medis Georgia. - 2017. - Nomor 5. - Hal.58-63.

3. Terapi antiretroviral: efek samping yang paling umum /M. Dotsenko [dan lainnya] // Resep. - 2007. - Nomor 4.

4. Virus hepatitis: Klinik, diagnosis, pengobatan / N.D. Yushchuk [dan lainnya]. - M.: GEOTAR - Media, 2012. -117 hal.

5. Pusat Media HIV/AIDS/WHO //Buletin Informasi. - 2017.

6. Kizhlo S.N. Kombinasi terapi antivirus untuk hepatitis virus kronis dan infeksi HIV / S.N. Kizhlo, S.Yu. Romanova //Infeksi HIV dan imunosupresi. - 2011. - Nomor 3. - Hal.88-93.

7. Kravchenko A.V. Rejimen terapi antiretroviral modern /A.V. Kravchenko //Dewan Medis. - 2016.

- No.17. - hal.84-89.

8.Moiseev S.V. Hepatitis B kronis pada orang yang terinfeksi HIV / S.V. Moiseev, S.L. Maksimov, D.T. Abdurakhmanov // Farmakologi dan terapi klinis. - 2014. - No.23. - Hal.5-12.

9. Data baru mengenai hepatitis menunjukkan perlunya tindakan global yang mendesak / Pusat Media WHO // Siaran Pers WHO. - 2017.

10. Ciri-ciri kerusakan hati pada infeksi HIV / E.V. Kolesnikova // Gastroenterologi Suchasna. - 2008.-№5. - Hal.100-104.

12. Terapi antiretroviral dan tanggapan virologi berkelanjutan terhadap terapi HCV berhubungan dengan perkembangan fibrosis hati yang lebih lambat pada pasien koinfeksi HIV-HCV: studi dari kohort ANRS CO 13 HEPAVIH / M.A. Loko//Antivir. Ada.

2012. - Jil. 17, no.7. - Hal.1335-1343.

13. Koinfeksi Blackard J. HCV/HIV: saatnya mengevaluasi kembali peran HIV dalam hati? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Jil. 15, No.5. - R.323-330.

14. Perawatan pasien koinfeksi HIV dan virus hepatitis C: rekomendasi terbaru tahun 2007 dari Panel Internasional HCV-HIV / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - No.21. - R.1073-1089.

15. Clavel F. Resistensi Obat HIV / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Jil. 350, No.10. - Hal.1023-1035

16. Terapi antiretroviral kombinasi melemahkan remodeling matriks ekstraseluler hati pada pasien HIV yang dinilai dengan penanda sidik jari protein baru / J. Diana dkk.] // J. AIDS. - 2014. - Jil. 28, No.14. - R.2081-2090.

17. Sel T spesifik HIV terakumulasi di hati pada koinfeksi HCV/HIV /B. Vali //PLoS Satu. - 2008. - Jil. 3, No.10.

18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 menginfeksi sel stellate hati manusia dan meningkatkan ekspresi kolagen I dan monosit chemoattractant protein-1: implikasi terhadap patogenesis fibrosis hati yang disebabkan oleh virus HIV/hepatitis C / A. Tuyama //Hepatologi. - 2010. - Jil. 52, No.2. - R.612-622.

19. Pengaruh koinfeksi hepatitis C genotipe 3 pada peningkatan enzim hati pada pasien HIV-1-positif setelah dimulainya rejimen antiretroviral baru yang sangat aktif: hasil dari kohort EPOKA-MASTER / C. Torti et al.] // J. AIDS . - 2006.-№41. - R.180-185.

20. Kim A. Koinfeksi dengan HIV-1 dan HCV - pukulan satu-dua / A. Kim, R. Chung // Gastroenterologi. - 2009. - Jil.137, No.3. - R.795-814.

21. Fibrosis hati pada orang terinfeksi HIV yang menjalani terapi antiretroviral jangka panjang: terkait dengan aktivasi kekebalan, defisiensi imun, dan penggunaan didanosine sebelumnya / W. Katherine [et al.] // J. AIDS. - 2016. - Jil. 30, no.11. - R.17711780. " "

22. Operskalski E. Infeksi m HIV/HCV: patogenesis, komplikasi klinis, pengobatan, dan teknologi terapeutik baru / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. Perwakilan HIV/AIDS. - 2011. - Nomor 8. - R.12-22.

23. Piroth L. Steatosis hati pada pasien terinfeksi HIV / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - No.7. - R.197-209

24. Roe B. Interaksi seluler dan molekuler pada koinfeksi dengan virus hepatitis C dan human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. mol. medis. - 2008. - Nomor 10. - Hal.30."

EFEK HEPATOTOXIC DARI TERAPI ANTIRETROVIRAL - MITOS ATAU REALITAS

(MENGULAS ARTIKEL)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. Email MRSU, Saransk, Rusia: [dilindungi email]

Masalah hepatotoksisitas ART pada pasien koinfeksi HIV dan HIV/HBV(HCV) masih kontroversial. HAART telah terbukti mengurangi risiko perkembangan fibrosis hati dan perkembangan gangguan hati. Untuk meningkatkan prognosis dan kualitas hidup pasien, identifikasi koinfeksi HIV/HBV(HCV) secara tepat waktu dan inisiasi ART dini harus dilakukan sesuai dengan rejimen pengobatan yang direkomendasikan.

Kata Kunci: Infeksi HIV, koinfeksi HIV/HBV (HCV), hepatotoksisitas, fibrosis hati, HAART.

Tampilan

Kandungan kalori dan khasiat yang bermanfaat - kolak apel
Kandungan kalori dan khasiat yang bermanfaat - kolak apel
Cara membuat irisan daging giling yang enak
Cara membuat irisan daging giling yang enak
Resep langkah demi langkah untuk menyiapkan sup hati ayam diet
Resep langkah demi langkah untuk menyiapkan sup hati ayam diet
Pasta dan gambar: kandungan kalori dan aturan konsumsi produk
Pasta dan gambar: kandungan kalori dan aturan konsumsi produk
Kompot apel kering: apa manfaatnya dan bagaimana cara menyiapkannya?
Kompot apel kering: apa manfaatnya dan bagaimana cara menyiapkannya?
digoreng, direbus, kapur sirih biru di oven
digoreng, direbus, kapur sirih biru di oven