Gejala sindrom penipisan DNA mitokondria. Penyakit mitokondria pada anak-anak

Ada sejumlah besar penyakit kronis, salah satu hubungan patogenetiknya adalah kegagalan mitokondria sekunder. Daftar mereka masih jauh dari lengkap dan terus bertambah hingga hari ini.

Semua kelainan ini bersifat polimorfik, dapat memiliki tingkat keparahan yang berbeda-beda dan menarik bagi spesialis medis di berbagai bidang - ahli saraf, ahli jantung, neonatologi, nefrologi, ahli bedah, ahli urologi, ahli otorhinolaryngologist, ahli paru, dll.

Menurut data kami, setidaknya sepertiga dari semua anak penyandang disabilitas dengan gejala kompleks penyakitnya memiliki tanda-tanda gangguan multisistem energi seluler. Perlu dicatat bahwa dalam beberapa tahun terakhir jumlah anak-anak dengan penyakit yang disertai dengan kemungkinan besar hipoksia jaringan telah meningkat secara signifikan.

Studi yang baru-baru ini dilakukan di Institut Penelitian Pediatri dan Bedah Anak Moskow pada anak-anak yang dirawat di klinik genetik dengan kelainan perkembangan fisik dan neuropsik yang tidak dapat dibedakan menunjukkan bahwa setengah dari mereka mengalami gangguan metabolisme energi sel. Karyawan lembaga ini adalah orang pertama yang menemukan adanya kelainan mitokondria pada patologi berikut pada anak-anak: penyakit jaringan ikat (sindrom Marfan dan Ehlers-Danlos), tuberous sclerosis, sejumlah sindrom non-endokrin yang disertai dengan keterbelakangan pertumbuhan (osteochondrodysplasia, Sindrom Aarskog, sindrom Silver-Russell, dll.), Pengaruh defisiensi mitokondria terhadap perjalanan sejumlah penyakit jantung, keturunan, bedah dan lainnya telah terungkap. Bersama dengan staf Akademi Medis Smolensk, kegagalan dekompensasi mitokondria pada diabetes mellitus tipe 1 pada anak-anak dengan durasi penyakit lebih dari 5 tahun telah dijelaskan.

Catatan khusus adalah disfungsi mitokondria multisistem yang disebabkan oleh faktor ekopatogenik. Di antara yang terakhir adalah yang terkenal (misalnya, karbon monoksida, sianida, garam logam berat) dan yang dijelaskan relatif baru (terutama efek samping dari sejumlah obat - azidotimidin, valproat, aminoglikosida, dan beberapa lainnya). Selain itu, kelompok ini juga mencakup disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh sejumlah gangguan gizi (terutama kekurangan vitamin B).

Terakhir, perlu disebutkan secara terpisah bahwa, menurut banyak peneliti, peningkatan jumlah disfungsi mitokondria, jika bukan yang utama, maka salah satu mekanisme penuaan yang paling penting. Pada Simposium Internasional tentang Patologi Mitokondria, yang diadakan di Venesia pada tahun 2001, dilaporkan adanya mutasi DNA mitokondria spesifik yang muncul selama penuaan. Mutasi ini tidak terdeteksi pada pasien muda, tetapi pada orang lanjut usia terdeteksi di berbagai sel tubuh dengan frekuensi lebih dari 50%.

Patogenesis.

Penurunan pengiriman oksigen ke sel saraf dalam kondisi iskemia akut menyebabkan sejumlah perubahan fungsional dan metabolisme mitokondria, di antaranya gangguan pada keadaan kompleks enzim mitokondria (MEC) memainkan peran utama dan menyebabkan penekanan. sintesis energi aerobik. Respons umum tubuh terhadap kekurangan oksigen akut ditandai dengan aktivasi mekanisme kompensasi regulasi yang mendesak. Dalam sel saraf, mekanisme kaskade transduksi sinyal intraseluler diaktifkan, yang bertanggung jawab untuk ekspresi gen dan pembentukan sifat adaptif. Aktivasi ini muncul setelah 2-5 menit kekurangan oksigen dan terjadi dengan latar belakang penurunan pernapasan yang terkait dengan penekanan MPA-1. Konfirmasi keterlibatan dalam proses adaptif sistem pensinyalan intraseluler yang diperlukan untuk pembentukan reaksi adaptif yang bergantung pada gen adalah aktivasi protein kinase - tautan terakhir dari sistem ini, pembukaan saluran mito-KATP, peningkatan ATP terkait -transportasi K+ yang bergantung, dan peningkatan produksi H2O2.

Pada tahap reaksi adaptif ini, peran kunci dimainkan oleh keluarga yang disebut gen awal, yang produknya mengatur ekspresi gen yang bereaksi lambat. Sampai saat ini, telah diketahui bahwa gen-gen tersebut di otak termasuk NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, yang memainkan peran penting dalam proses plastisitas saraf, pembelajaran, dan kelangsungan hidup/kematian neuron. Dalam kasus di mana pengkondisian awal memiliki efek perlindungan dan memperbaiki gangguan yang disebabkan oleh paparan hipoksia parah pada struktur otak yang sensitif terhadap hipoksia, peningkatan ekspresi mRNA dari semua gen ini, serta mRNA dari gen antioksidan mitokondria, diamati.

Tinggal lebih lama dalam kondisi kandungan oksigen rendah disertai dengan transisi ke tingkat regulasi homeostasis oksigen yang baru, yang ditandai dengan penghematan metabolisme energi (perubahan sifat kinetik enzim metabolisme oksidatif, yang disertai dengan peningkatan dalam efisiensi fosforilasi oksidatif, munculnya populasi baru mitokondria kecil dengan serangkaian enzim yang memungkinkan mereka bekerja dalam mode baru ini). Selain itu, dalam kondisi ini, adaptasi terhadap hipoksia pada tingkat sel berkaitan erat dengan ekspresi transkripsi gen kerja lambat yang diinduksi hipoksia, yang terlibat dalam regulasi berbagai fungsi seluler dan sistemik dan diperlukan untuk pembentukan adaptif. sifat-sifat. Diketahui bahwa pada konsentrasi oksigen rendah, proses ini dikendalikan terutama oleh faktor transkripsi spesifik yang diinduksi selama hipoksia di semua jaringan (HIF-1). Faktor ini, ditemukan pada awal tahun 90an, berfungsi sebagai pengatur utama homeostasis oksigen dan merupakan mekanisme dimana tubuh, sebagai respons terhadap hipoksia jaringan, mengontrol ekspresi protein yang bertanggung jawab atas mekanisme pengiriman oksigen ke sel, yaitu. mengatur respons sel adaptif terhadap perubahan oksigenasi jaringan.

Saat ini, lebih dari 60 gen target langsung telah diidentifikasi. Semuanya berkontribusi pada peningkatan pengiriman oksigen (eritropoiesis, angiogenesis), adaptasi metabolik (transportasi glukosa, peningkatan produksi ATP glikolitik, transportasi ion) dan proliferasi sel. Produk yang diatur HIF-1 bertindak pada tingkat fungsional yang berbeda. Hasil akhir dari aktivasi ini adalah peningkatan pasokan O2 ke dalam sel.

Identifikasi dan kloning HIF-1 mengungkap bahwa HIF-1 merupakan protein sensitif redoks heterodimerik yang terdiri dari dua subunit: subunit HIF-1b yang peka terhadap oksigen yang diekspresikan secara terinduksi dan subunit HIF-1b yang diekspresikan secara konstitutif (penerjemah nuklir reseptor hidrokarbon aril). -- ARNT). Heterodimerisasi dengan reseptor arilkarbon (AHR), membentuk reseptor dioksin fungsional. Protein lain dari keluarga HIF-1b juga dikenal: HIF-2b, HIF-3b. Semuanya termasuk dalam keluarga protein basa yang pada bagian terminal asam amino setiap subunit mengandung domain helix-loop-helix (bHLH), karakteristik dari berbagai faktor transkripsi dan diperlukan untuk dimerisasi dan pengikatan DNA.

HIF-1b terdiri dari 826 residu asam amino (120 kD) dan mengandung dua domain transkripsi di ujung terminal-C. Dalam kondisi normoksik, sintesisnya terjadi pada tingkat yang rendah dan kandungannya minimal, karena ia mengalami ubiquitinasi dan degradasi yang cepat oleh proteasom. Proses ini bergantung pada interaksi domain degradasi bergantung oksigen (ODDD) yang ada dalam struktur primer HIF-1b dan domain degradasi bergantung oksigen spesifik (ODDD) dengan protein von Hippel Lindau (VHL), suatu penekan pertumbuhan tumor yang tersebar luas di jaringan dan bertindak sebagai protein ligase.

Dasar molekuler untuk peraturan ini adalah hidroksilasi yang bergantung pada O2 dari dua residu prolin P402 dan P564, yang merupakan bagian dari struktur HIF-1b, oleh salah satu dari tiga enzim yang secara kolektif dikenal sebagai “protein domain prolyl hidroksilase (PHD)” atau “HIF-1b-prolyl hydroxylases.” ", yang diperlukan untuk pengikatan HIF-1b ke protein VHL. Komponen wajib dalam proses ini juga b-ketoglutarat, vitamin C dan zat besi. Bersamaan dengan ini, terjadi hidroksilasi residu asparagin dalam domain transaktivasi terminal-C (C-TAD), yang menyebabkan penekanan aktivitas transkripsi HIF-1b. Setelah hidroksilasi residu prolin di ODDD dan residu asparagin, HIF-1b berikatan dengan protein VHL, yang membuat subunit degradasi proteasomal ini dapat diakses.

Dalam kondisi kekurangan oksigen yang parah, proses hidroksilasi residu prolil yang bergantung pada oksigen, yang merupakan karakteristik normoksia, ditekan. Oleh karena itu, VHL tidak dapat menghubungi HIF-1b, degradasinya oleh proteasome terbatas, sehingga memungkinkan terjadinya akumulasi. Sebaliknya, p300 dan CBP dapat berikatan dengan HIF-1b, karena proses ini tidak bergantung pada hidroksilasi asparaginil. Hal ini memastikan aktivasi HIF-1b, translokasinya ke dalam nukleus, dimerisasi dengan HIF-1b, yang menyebabkan perubahan konformasi, pembentukan kompleks aktif transkripsi (HRE), yang memicu aktivasi berbagai HIF-1- gen target yang bergantung dan sintesis protein adaptif pelindung sebagai respons terhadap hipoksia.

Mekanisme transduksi sinyal intraseluler di atas terjadi di dalam sel selama adaptasinya terhadap hipoksia. Ketika maladaptasi terjadi, konsentrasi ROS yang signifikan terakumulasi di dalam sel, dan proses kematian apoptosisnya diaktifkan.

Di antara yang pertama, khususnya, transisi fosfatidilserin ke lapisan membran luar dan fragmentasi DNA di bawah pengaruh ROS dan NO. Pada membran ini, fosfatidilserin biasanya hanya terdapat pada lapisan lipid bagian dalam. Distribusi asimetris fosfolipid ini disebabkan oleh aksi transpor khusus ATPase, yang mentransfer fosfatidilserin dari lapisan lipid luar membran plasma ke lapisan dalam. ATPase ini dinonaktifkan oleh bentuk fosfatidilserin yang teroksidasi, atau tidak “mengenali” fosfolipid yang teroksidasi. Inilah sebabnya mengapa oksidasi fosfatidilserin melalui ROS menyebabkan kemunculannya di lapisan luar membran plasma. Ternyata, ada reseptor khusus yang mendeteksi fosfatidilserin di lapisan lipid luar. Diasumsikan bahwa reseptor ini, setelah mengikat fosfatidilserin, mengirimkan sinyal apoptosis ke dalam sel.

Fosfatidilserin memainkan peran penting dalam apa yang disebut apoptosis paksa yang disebabkan oleh jenis sel darah putih tertentu. Sebuah sel dengan fosfatidilserin di lapisan luar membran sel “dikenali” oleh sel darah putih ini, yang memulai apoptosisnya. Salah satu mekanisme apoptogenik yang digunakan oleh leukosit adalah leukosit mulai mensekresi protein perforin dan granzim ke dalam ruang antar sel dekat sel target. Perforin membuat lubang pada membran luar sel target. Granzim masuk ke dalam sel dan memicu apoptosis di dalamnya.

Metode lain yang digunakan leukosit untuk memaksa sel target memasuki apoptosis adalah dengan membombardirnya dengan superoksida yang diproduksi di luar leukosit melalui rantai pernapasan transmembran khusus pada membran plasma. Rantai ini mengoksidasi NADPH intraseluler, dari mana elektron ditransfer ke flavin dan kemudian ke sitokrom b khusus, yang dapat dioksidasi oleh oksigen untuk melepaskan superoksida di luar leukosit. Superoksida dan ROS lain yang dihasilkan darinya mengoksidasi fosfatidilserin dalam membran plasma sel target, sehingga meningkatkan sinyal apoptosis yang dikirim ke sel oleh fosfolipid ini.

Selain itu, leukosit termasuk faktor nekrosis tumor. TNF berikatan dengan reseptornya di luar membran plasma sel target, yang mengaktifkan beberapa jalur paralel untuk memicu apoptosis. Di salah satunya, caspase-8 aktif terbentuk dari procaspase-8. Caspase-8 adalah protease yang memecah protein sitosol Bid untuk membentuk bentuk aktifnya tBid (Bid terpotong). tBid mengubah konformasi protein lain, Bax, menyebabkan pembentukan saluran permeabel protein di membran luar mitokondria, yang menyebabkan pelepasannya dari ruang antarmembran ke dalam sitosol.

Keragaman jalur apoptosis yang bergantung pada ROS diilustrasikan pada Gambar. 1. Gambaran sebenarnya mungkin bahkan lebih kompleks, karena selain TNF terdapat penginduksi apoptosis ekstraseluler lainnya (sitokin), yang masing-masing bertindak melalui reseptornya sendiri. Selain itu, ada sistem anti-apoptosis yang menentang sistem pro-apoptosis. Diantaranya adalah protein seperti Bcl-2, yang menghambat aktivitas proapoptosis Bax; inhibitor caspase (IAP) yang telah disebutkan; Protein NFkB (faktor nuklir kB), diinduksi oleh TNF. NFkB terdiri dari sekelompok gen, termasuk gen yang mengkode superoksida dismutase dan protein antioksidan dan antiapoptosis lainnya.

Semua kesulitan ini mencerminkan fakta nyata bahwa bagi sebuah sel, “keputusan untuk bunuh diri” adalah pilihan terakhir ketika semua kemungkinan lain untuk mencegah tindakan yang salah telah habis.

Dengan mempertimbangkan hal di atas, kita dapat membayangkan skenario kejadian berikut yang dirancang untuk melindungi tubuh dari ROS yang dihasilkan oleh mitokondria. Setelah terbentuk di mitokondria, ROS menyebabkan terbukanya pori-pori dan, sebagai akibatnya, pelepasan sitokrom C ke dalam sitosol, yang segera mengaktifkan mekanisme antioksidan tambahan, dan kemudian mitoptosis. Jika hanya sebagian kecil populasi mitokondria intraseluler yang mengalami mitoptosis, konsentrasi sitokrom C dan protein proapoptosis mitokondria lainnya di sitosol tidak mencapai tingkat yang diperlukan untuk mengaktifkan apoptosis. Jika semakin banyak mitokondria menjadi superprodusen ROS dan “kingston terbuka”, konsentrasi ini meningkat dan apoptosis dimulai pada sel yang mengandung banyak mitokondria yang rusak. Hasilnya, jaringan dibersihkan dari sel-sel yang mitokondrianya menghasilkan terlalu banyak ROS.

Dengan demikian, kita dapat berbicara tentang disfungsi mitokondria sebagai mekanisme patobiokimia baru dari berbagai gangguan neurodegeneratif. Saat ini, ada dua jenis disfungsi mitokondria - primer, sebagai akibat dari cacat genetik bawaan, dan sekunder, akibat pengaruh berbagai faktor: hipoksia, iskemia, stres oksidatif dan nitrosasi, serta ekspresi sitokin proinflamasi. Dalam pengobatan modern, doktrin gangguan multisistem pertukaran energi seluler, yang disebut patologi mitokondria, atau disfungsi mitokondria, menempati tempat yang semakin penting.

Disfungsi mitokondria adalah kelompok patologi heterogen yang disebabkan oleh cacat genetik, biokimia dan struktural dan fungsional mitokondria dengan gangguan respirasi jaringan seluler. Klasifikasi disfungsi mitokondria memiliki sejarah tersendiri. Salah satu yang pertama adalah skema yang didasarkan pada cacat biokimia dalam metabolisme. Sistematisasi sindrom klinis juga ternyata kurang mendalam, di antaranya sebelumnya telah dibedakan sebagai berikut:

• 1) sindrom yang bersifat mitokondria;
• 2) sindrom yang mungkin bersifat mitokondria;
• 3) sindrom - konsekuensi dari patologi mitokondria.

Penyebutan pertama tentang penyakit yang berhubungan dengan cacat mitokondria dimulai pada tahun 1962: R. Luft et al. menggambarkan kasus penyakit di mana terjadi pelanggaran hubungan respirasi dan fosforilasi pada mitokondria otot rangka pada pasien dengan hipermetabolisme nontiroidal. Pada tahun-tahun berikutnya, aspek klinis, biokimia dan morfologi ensefalomiopati mitokondria dijelaskan. Penggunaan pewarnaan Gomori yang dimodifikasi memainkan peran utama dalam pengembangan arah ini, yang dengannya dimungkinkan untuk mengidentifikasi serat dengan perubahan mitokondria di otot rangka - yang disebut serat merah compang-camping (RRF).

Belakangan, dengan ditemukannya genom mitokondria dan mutasi mDNA atau nDNA, prinsip genetik klasifikasi disfungsi mitokondria bawaan primer dapat diterapkan - pertama dalam bentuk yang disederhanakan, kemudian dalam bentuk yang lebih rumit. Bidang utama patologi mitokondria adalah sindrom herediter, yang didasarkan pada mutasi gen yang bertanggung jawab atas protein mitokondria (sindrom Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth, dll.). Disfungsi mitokondria memanifestasikan dirinya dalam berbagai gejala klinis. Mutasi ini dapat melibatkan tRNA, rRNA, atau gen struktural dan dapat dinyatakan secara biokimia sebagai cacat pada seluruh rantai transpor elektron atau sebagai cacat pada enzim individu.

Sepanjang tahun 1990-an, identifikasi sejumlah cacat mitokondria yang menyebabkan kelainan yang secara klinis sangat berbeda membingungkan para dokter mengenai diagnosis sindrom heterogen dan kompleks yang ditandai dengan ciri-ciri berikut:

• -- otot rangka: toleransi olahraga rendah, hipotensi, miopati proksimal, termasuk otot wajah dan faring, oftalmoparesis, ptosis;
• -- jantung: aritmia jantung, miokardiopati hipertrofik;
• -- SSP: atrofi optik, retinopati pigmentasi, mioklonus, demensia, episode mirip stroke, gangguan mental;
• - sistem saraf tepi: neuropati aksonal, gangguan aktivitas motorik saluran cerna;
• -- sistem endokrin: diabetes, hipoparatiroidisme, gangguan fungsi eksokrin pankreas, perawakan pendek.

Karena disfungsi mitokondria primer bermanifestasi pada manusia dengan sejumlah gejala berbeda, dokter telah mencoba menggabungkan beberapa kelompok kombinasi gejala yang paling umum menjadi sindrom:

• · MELAS - Miopati Mitokondria, Ensefalopati, Asidosis Laktat dan episode mirip Stroke (miopati mitokondria, ensefalopati, asidosis laktat, episode mirip stroke).
• · CPEO/PEO - Ophtalmoplegia Eksternal, Ophtalmoplegia plus syndrome (ophthalmoplegia berhubungan dengan kerusakan otot ekstraokular, ophthalmoplegia plus syndrome).
• · KSS -- Kearns -- Sayre Syndrome -- retinopati, kelemahan otot proksimal, aritmia jantung, dan ataksia (retinopati, kelemahan otot proksimal, aritmia, ataksia).
• · MERRF -- Epilepsi Mioklonik yang berhubungan dengan Serabut Merah Ragged (epilepsi mioklonik dengan deteksi RRF).
• · LHON - Neuropati Optik Herediter Leber (neuropati bawaan saraf optik).
• · Sindrom Leig - ensefalopati nekrotikans subakut infantil (ensefalopati nekrotikans subakut infantil).
• · NAPR - Neuropati, Ataksia, dan Retinopati Pigmen (neuropati, ataksia, dan retinopati pigmentasi).

Belum lama ini, masalah disfungsi mitokondria hanya menjadi perhatian para peneliti dan dokter yang merawat. Untuk beberapa waktu sekarang, dokter yang menggunakan pendekatan biomedis dan orang tua dari anak-anak penderita ASD mulai semakin sering membicarakannya.

Kompleks mitokondria adalah bagian sel yang bertanggung jawab untuk produksi energi. Disfungsi mitokondria dipandang sebagai salah satu kemungkinan penyebab banyak manifestasi autisme.

Izinkan saya segera mencatat bahwa ada sejumlah besar data tentang mitokondria yang perlu disistematisasikan, digeneralisasikan, dan dibuat model kerja. Genetika, reaksi kimia kompleks, pergerakan elektron, dan permeabilitas membran sel - semua masalah ini relevan dengan masalah efisiensi fungsi mitokondria pada pasien ASD.

Banyak anak autis yang mengalami gejala serupa, yang mungkin disebabkan oleh energi sel tidak mencukupi:

• Aktivitas otot polos rendah. Hal ini memiliki efek yang sangat merugikan pada fungsi saluran pencernaan, yang menyebabkan refluks (refluks isi lambung ke kerongkongan), diskinesia, sembelit dan tumbuhnya jamur ragi karena makanan yang terlalu lama berada di usus.
• Kelemahan otot secara umum. Hal ini menyebabkan kecanggungan dan keterampilan motorik kasar yang buruk, yang pada gilirannya menyebabkan keterlambatan perkembangan.
• Mengurangi efisiensi detoksifikasi tubuh. Detoksifikasi organ tubuh seperti hati memerlukan energi yang sangat besar . Jika tidak ada, maka tidak semua racun akan terolah. Akibatnya, tubuh menjadi semakin keracunan, dan zat-zat berbahaya yang tertelan melalui makanan dan air memiliki efek kuat yang tidak terduga.
• Pasokan energi yang tidak mencukupi ke sistem saraf. Hal ini menyebabkan distorsi sinyal dalam sistem sensorik. Ketika impuls saraf dari otak ke otot sulit diteruskan, hal ini semakin menghambat kelancaran dan ketepatan gerakan.
• Penurunan potensi energi sel otak. Karena kekurangan energi, otak tidak akan dapat menjalankan fungsinya sepenuhnya: memproduksi dan menyerap neurotransmiter, menumbuhkan sel-sel baru, membuang sel-sel lama, dan mengirimkan sinyal. Akibatnya, masalah pada daya ingat dan konsentrasi bisa terjadi.

Jika anak Anda menunjukkan gejala-gejala ini, maka tugas dokter adalah memeriksa fungsi seluruh sistem tubuh dan memutuskan apakah diperlukan pemeriksaan laboratorium terhadap fungsi mitokondria.

Baca juga Pengaruh pola makan terhadap perjalanan autisme: di mana dan bagaimana mencari peluang perbaikan

Dapat diasumsikan bahwa tidak semua kondisi yang menyertai ASD bersifat ireversibel. Kejenuhan dengan kekurangan tertentu, termasuk disfungsi mitokondria, akan memberi tubuh anak energi yang sangat kurang.

Hasilnya, kita akan dapat mengamati peningkatan fungsi hampir semua sistem tubuh, yang akan meningkatkan kemampuan belajar pasien dan memfasilitasi integrasinya ke dalam masyarakat.

Daftar faktor dan zat yang menyebabkan penurunan fungsi mitokondria:

• infeksi, terutama virus;
• proses inflamasi;
• panas;
• dehidrasi;
• kelaparan berkepanjangan;
• panas atau beku yang ekstrim;

• parasetamol;
• obat antiinflamasi nonsteroid;
• antipsikotik;
• antidepresan;
• obat antiepilepsi;
• anestesi;
• logam berat;
• insektisida;
• asap rokok.

Orang tua dari anak-anak dengan ASD harus menghindari keadaan berikut:

1. Penggunaan alkohol oleh anak-anak
2. Anak-anak berada di sekitar asap rokok
3. Mengonsumsi makanan yang mengandung MSG (hampir semua makanan olahan terdapat di rak supermarket)
4. Menggunakan parasetamol untuk demam tinggi (minum ibuprofen saja, mana yang lebih aman)
5. Mengonsumsi obat antipsikotik.

Ini daftarnya antibiotik yang mengganggu fungsi sistem mitokondria:

• Linezolid
• Rifampisin
• Tetrasiklin
• Kloramfenikol
• Imipenem
• Penisilin
• Sefalosporin

• Kuinolon (ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin)
• Makrolida (azitromisin, klaritromisin, eritromisin)
• Kotrimoksazol sulfanilamide

Gangguan mitokondria paling baik diobati dengan:

1. Diet ketogenik (tinggi lemak, cukup protein, rendah karbohidrat)
2. Menggunakan vitamin dan suplemen nutrisi untuk membantu memperbaiki situasi:

• Vitamin B12 dalam bentuk suntikan subkutan
• Vitamin B kompleks, seperti B-50. Ini semua adalah vitamin B, masing-masing 50 mg
• S-adenosilmetionin (SAM, ademetionin)
• L-sistein dan glutathione
• Koenzim Q10
• Ekstrak Ginko Biloba
• Kompleks antioksidan, yang meliputi vitamin A, C, E dan mineral selenium dan seng

Penyakit mitokondria adalah sekelompok patologi herediter yang timbul sebagai akibat dari gangguan energi seluler, ditandai dengan polimorfisme manifestasi klinis, yang dinyatakan dalam kerusakan dominan pada sistem saraf pusat dan sistem otot, serta organ dan sistem tubuh lainnya. .

Definisi alternatif patologi mitokondria menyatakan bahwa ini adalah sekelompok besar kondisi patologis yang disebabkan oleh cacat genetik, struktural dan biokimia mitokondria, gangguan respirasi jaringan dan, sebagai akibatnya, kurangnya metabolisme energi.

Seperti yang ditunjukkan oleh A. Munnich, “penyakit mitokondria dapat menyebabkan gejala apa pun, pada jaringan apa pun, pada usia berapa pun, dengan jenis warisan apa pun.”

Rantai pernapasan mitokondria adalah jalur terminal utama metabolisme aerobik. Oleh karena itu, patologi mitokondria sering disebut “penyakit rantai pernapasan mitokondria” (MRCH); Ini adalah kelompok penyakit yang relatif baru.

Aspek sejarah patologi mitokondria

R.Luft dkk. (1962) menemukan hubungan antara kelemahan otot dan gangguan proses fosforilasi oksidatif pada jaringan otot. S. Nass dan M. Nass (1963) menemukan keberadaan peralatan genetik mitokondria sendiri (ditemukan beberapa salinan kromosom cincin). Pada tahun 1960-1970 konsep penyakit mitokondria muncul, yaitu patologi yang secara etiologis dimediasi oleh disfungsi mitokondria. Pada tahun 1980-an Bukti genetik molekuler yang akurat tentang sifat mitokondria dari sejumlah penyakit (penyakit Leber, sindrom Pearson) telah diperoleh.

Aspek etiopatogenetik dari patologi mitokondria

Tergantung pada adanya cacat metabolisme utama, empat kelompok utama penyakit mitokondria biasanya dipertimbangkan: 1) gangguan metabolisme piruvat; 2) kelainan metabolisme asam lemak; 3) pelanggaran siklus Krebs; 4) cacat pada transpor elektron dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS).

Penyebab patologi mitokondria adalah mutasi pada gen yang mengkode protein yang terlibat dalam proses pertukaran energi dalam sel (termasuk subunit kompleks piruvat dehidrogenase, enzim siklus Krebs, komponen rantai transpor elektron, protein struktural rantai transpor elektron (ETC), mitokondria transporter membran dalam, pengatur kumpulan nukleotida mitokondria, serta faktor yang berinteraksi dengan DNA mitokondria (mtDNA).

Gangguan mitokondria berhubungan dengan sejumlah besar penyakit yang bukan merupakan sitopati mitokondria primer. Namun, pada penyakit ini, disfungsi mitokondria memberikan kontribusi yang signifikan terhadap patogenesis dan manifestasi klinis penyakit. Penyakit yang dijelaskan dapat berupa kelainan metabolik, degeneratif, inflamasi, kelainan bawaan/didapat, serta neoplasma.

Mitokondria adalah organel yang terdapat di hampir setiap sel, kecuali sel darah merah matang. Itulah sebabnya penyakit mitokondria dapat menyerang sistem dan organ tubuh manusia mana pun. Dalam hal ini, lebih tepat untuk menyebut kondisi ini sebagai “sitopati mitokondria”.

Ciri-ciri utama sitopati mitokondria termasuk polimorfisme gejala klinis yang jelas, sifat lesi multisistem, variabilitas perjalanan penyakit, perkembangan dan respons yang tidak memadai terhadap terapi.

Rantai pernapasan terlokalisasi pada membran bagian dalam mitokondria dan mencakup lima kompleks multienzim, yang masing-masing terdiri dari beberapa lusin subunit. DNA mitokondria hanya mengkode 13 subunit protein rantai pernapasan, 2 subunit protein mtRNA, dan 22 RNA transfer mitokondria (tRNA). Genom nuklir mengkode lebih dari 90% protein mitokondria.

Hasil akhir dari fosforilasi oksidatif yang terjadi pada kompleks 1-γ adalah produksi energi (ATP). Adenosin trifosfat adalah sumber energi utama bagi sel.

DNA mitokondria berinteraksi erat dengan DNA inti (nDNA). Di masing-masing dari 5 kompleks pernapasan, sebagian besar subunit dikodekan oleh nDNA, bukan mtDNA. Kompleks I terdiri dari 41 subunit, 7 di antaranya dikodekan oleh mtDNA dan sisanya oleh nDNA. Kompleks II hanya memiliki 4 subunit; kebanyakan dari mereka dikodekan oleh nDNA. Kompleks III diwakili oleh sepuluh subunit; pengkodean mtDNA - 1, nDNA - 9. Kompleks IV memiliki 13 subunit, 3 di antaranya dikodekan oleh mtDNA, dan 10 oleh nDNA. Kompleks V mencakup 12 subunit, pengkodean mtDNA - 2, nDNA - 10.

Gangguan energi seluler menyebabkan penyakit multisistem. Pertama-tama, organ dan jaringan yang paling bergantung pada energi menderita: sistem saraf (ensefalopati, polineuropati), sistem otot (miopati), jantung (kardiomiopati), ginjal, hati, sistem endokrin, dan organ serta sistem lainnya. Sampai saat ini, semua penyakit ini didefinisikan di bawah berbagai bentuk patologi nosologis lainnya. Hingga saat ini, lebih dari 200 penyakit telah diidentifikasi yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria.

Penyakit mitokondria dapat disebabkan oleh patologi genom mitokondria dan inti. Seperti yang ditunjukkan oleh P.F. Chinnery dkk. (2004) dan S. DiMauro (2004), mutasi mtDNA diidentifikasi pada 1 kasus per 8000 penduduk, dan prevalensi penyakit mitokondria sekitar 11,5 kasus per 100 ribu penduduk.

Setiap sel mengandung beberapa ratus hingga beberapa ribu organel - mitokondria, mengandung 2 hingga 10 molekul sirkular DNA mitokondria, yang mampu melakukan replikasi, transkripsi, dan translasi, terlepas dari DNA inti.

Aspek genetik dari patologi mitokondria

Genetika mitokondria berbeda dengan genetika Mendel klasik dalam tiga aspek penting: 1) pewarisan ibu (seluruh sitoplasma, beserta organel yang terdapat di dalamnya, diterima oleh keturunan bersama dengan sel telur); 2) heteroplasma - keberadaan simultan jenis DNA normal (liar) dan mutan dalam sel; 3) segregasi mitosis (kedua jenis mtDNA selama pembelahan sel dapat didistribusikan secara acak antar sel anak).

DNA mitokondria mengakumulasi mutasi lebih dari 10 kali lebih cepat daripada genom inti, karena DNA mitokondria tidak memiliki histone pelindung dan lingkungannya sangat kaya akan spesies oksigen reaktif, yang merupakan produk sampingan dari proses metabolisme yang terjadi di mitokondria. Proporsi mtDNA mutan harus melebihi tingkat ambang batas kritis sebelum sel mulai menunjukkan kelainan biokimia pada rantai pernapasan mitokondria (efek ambang batas). Tingkat persentase mtDNA mutan dapat bervariasi antar individu dalam keluarga, serta di dalam organ dan jaringan. Hal inilah yang menjelaskan variabilitas gambaran klinis pada pasien dengan disfungsi mitokondria. Mutasi yang sama dapat menyebabkan sindrom klinis yang berbeda (misalnya, mutasi A3243G - ensefalopati dengan paroxysms seperti stroke - sindrom MELAS, serta oftalmoplegia eksternal progresif kronis, diabetes mellitus). Mutasi pada gen yang berbeda dapat menyebabkan sindrom yang sama. Contoh klasik dari situasi ini adalah sindrom MELAS.

Jenis patologi mitokondria

Jika kita mencantumkan penyakit mitokondria utama, maka berikut ini adalah: ensefalopati neurogastestinal mitokondria (mngie), beberapa tindakan DNA mitokondria, miopati lipid dengan kadar kornitin normal, malnutrisi karnitin palmitoiltransferase, diabetes mitokondria gula mitokondria, alperta-huts Lohera, Sindrom Kernes-Sera, penyakit Leber (LHON), sindrom Wolfram, sindrom MEMSA, sindrom Pearson, sindrom SANDO, sindrom MIRAS, sindrom MELAS, sindrom MERRF, sindrom SCAE, sindrom NARP, sindrom Barth, sindrom CPEO, sindrom Leigh, dll.

Sindrom klinis patologi mitokondria yang paling umum di masa kanak-kanak adalah: sindrom MELAS (ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, dan paroksismal seperti stroke), sindrom MERRF (epilepsi mioklonus dengan serat merah kasar), sindrom Kearns-Sayre (ditandai dengan ptosis, oftalmoplegia, retinitis pigmentosa , ataksia, gangguan konduksi jantung), sindrom NARP (neuropati, ataksia, retinitis pigmentosa), sindrom Leigh (ensefalomielopati nekrotikans subakut), penyakit Leber (neuropati optik herediter).

Ada banyak sekali penyakit yang bukan disebabkan oleh mutasi pada DNA mitokondria, namun oleh mutasi pada DNA inti yang mengkode fungsi mitokondria. Ini termasuk jenis patologi berikut: penyakit Barth (miopati, kardiomiopati, neutro dan trombositopenia sementara), ensefalopati gastrointestinal mitokondria (penyakit multisistem resesif autosomal): ptosis, oftalmoplegia, neuropati perifer, disfungsi gastrointestinal yang menyebabkan cachexia, leukoensefalopati. Usia timbulnya penyakit terakhir ini sangat bervariasi - dari masa neonatal hingga 43 tahun.

Diagnosis patologi mitokondria

Kriteria klinis untuk diagnosis penyakit mitokondria relatif banyak: 1) kompleks gejala miopati (intoleransi olahraga, kelemahan otot, penurunan tonus otot); 2) kejang (mioklonik atau multifokal); 3) sindrom serebelar (ataksia, tremor intensi); 4) kerusakan saraf okulomotor (ptosis, oftalmoplegia eksternal); 5) polineuropati; 6) paroxysms seperti stroke; 7) sakit kepala seperti migrain; 8) dismorfia kraniofasial; 9) manifestasi dismetabolik (muntah, episode lesu, koma); 10) gangguan pernafasan (apnea, hiperventilasi, takipnea); 11) kerusakan jantung, hati, ginjal; 12) perjalanan penyakit yang progresif.

Kriteria klinis berikut digunakan dalam diagnosis penyakit mitokondria: 1) tanda-tanda kerusakan jaringan ikat (sindrom hipermobilitas, hiperelastisitas kulit, gangguan postural, dll); 2) manifestasi neurodegeneratif, leukopati selama magnetic resonance imaging (MRI) otak; 3) episode gangguan kesadaran yang berulang atau episode muntah yang tidak diketahui penyebabnya pada bayi baru lahir; 4) ataksia yang tidak diketahui penyebabnya; 5) keterbelakangan mental tanpa alasan tertentu; 6) riwayat keluarga; 7) kemunduran mendadak pada kondisi anak (kejang, muntah, gangguan pernapasan, lesu, lemah, gangguan tonus otot - paling sering hipotensi otot, koma, lesu; kerusakan hati dan ginjal yang tidak dapat menerima terapi konvensional).

Studi laboratorium (biokimia) ditujukan terutama untuk mengidentifikasi asidosis laktat dan/atau asidosis piruvat pada pasien. Perlu diingat bahwa kadar asam laktat yang normal tidak mengecualikan adanya penyakit mitokondria. Indikator biokimia lain yang diperiksa ketika dicurigai adanya patologi mitokondria termasuk badan keton dalam darah dan urin, asilkarnitin plasma, dan kandungan asam organik dan asam amino dalam darah dan urin.

MV Miles dkk. (2008) mengusulkan penilaian kadar koenzim otot Q10 pada anak-anak dengan cacat enzim rantai pernapasan mitokondria.

Studi sitomorfodensitometri memungkinkan untuk menilai aktivitas mitokondria limfosit (penurunan jumlah, peningkatan volume, penurunan aktivitas).

Studi instrumental (selain metode neuroimaging) menggunakan biopsi otot rangka dengan reaksi histokimia spesifik untuk mengidentifikasi fenomena “serat merah compang-camping” (RRF) pada biopsi yang dihasilkan. Sindrom serat merah kasar termasuk MELAS, MERRF, KSS, PEO (ophthalmoplegia eksternal progresif), dan sindrom Pearson. Sindrom tanpa RRF: penyakit Leigh, NARP, LHON (neuropati optik herediter Leber).

Metode penelitian genetik bertujuan untuk menentukan mutasi yang paling umum dan mengurutkan DNA mitokondria.

Pengobatan patologi mitokondria

Sayangnya, terapi untuk penyakit mitokondria belum dikembangkan. Dari sudut pandang pengobatan berbasis bukti, diyakini bahwa tidak ada pengobatan yang efektif untuk kelompok penyakit yang mewakili ini. Namun, di berbagai negara di dunia, agen farmakologis dan zat aktif biologis digunakan untuk menormalkan metabolisme dan memastikan energi yang cukup untuk mitokondria.

Untuk sindrom MELAS, pengobatan harus ditujukan untuk mengobati kejang, gangguan endokrin, dan menghilangkan akibat stroke.

P.Kaufmann dkk. (2006) menunjukkan bahwa karena kadar laktat sering berkorelasi dengan tingkat keparahan manifestasi neurologis, disarankan untuk menggunakan dikloroasetat untuk mengurangi kadar laktat. Di negara kita, dimetiloksobutilfosfonil dimetilat (Dimefosfon) digunakan untuk tujuan serupa.

Dalam studi oleh penulis Jepang Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) menggunakan pemberian L-arginin intravena (prekursor NO) dengan efek yang baik untuk merangsang vasodilatasi pada periode akut stroke, serta pemberian oral untuk mengurangi keparahan episode berikutnya.

Di antara agen yang digunakan dalam pengobatan patologi mitokondria adalah sebagai berikut: vitamin B 1 (tiamin) - 400 mg/hari, vitamin B 2 (riboflavin) - 100 mg/hari, vitamin C (asam askorbat) - hingga 1 g/ hari, vitamin E (tokoferol) - 400 IU/hari, nikotinamida (niasin) - hingga 500 mg/hari, koenzim Q 10 - dari 90 hingga 200 mg/hari, L-karnitin - dari 10 mg hingga 1-2 g/ hari, asam suksinat - dari 25 mg hingga 1,5 g/hari, Dimefosfon 15% - 1,0 ml per 5 kg berat badan. Sitokrom C (intravena), Reamberin (intravena) dan Sitoflavin (intravena dan oral) juga digunakan.

Sarana farmakoterapi lainnya termasuk kortikosteroid, mineralokortikoid (untuk perkembangan insufisiensi adrenal), antikonvulsan untuk kejang/epilepsi (tidak termasuk asam valproat dan turunannya, membatasi penggunaan barbiturat). Dalam pengamatan kami, terapi antikonvulsan yang paling efektif adalah penggunaan levetiracetam (Keppra), topiramate (Topamax) atau kombinasi keduanya.

Neurodietologi untuk patologi mitokondria

Prinsip utama diet untuk patologi mitokondria adalah pembatasan nutrisi yang berdampak negatif pada mekanisme metabolisme - sampai terbentuknya blok metabolisme (diet secara bersamaan diperkaya dengan komponen lain pada tingkat normal atau meningkat). Strategi terapeutik ini disebut “berkeliling blok.” Pengecualian penting dalam hal ini adalah kelompok kelainan mitokondria yang berhubungan dengan metabolisme piruvat (defisiensi kompleks piruvat dehidrogenase yang disertai kelainan karbohidrat/glikogen/asam amino). Namun, diet ketogenik dan jenis diet tinggi lemak lainnya lebih disarankan.

Zat yang merupakan kofaktor nutrisi banyak digunakan (koenzim Q 10, L-karnitin, asetil-L-karnitin, vitamin B 2, asam askorbat, vitamin E, vitamin B 1, nikotinamida, vitamin B 6, vitamin B 12, biotin, folat asam , vitamin K, asam α-lipoat, asam suksinat, Se). Disarankan untuk menghindari faktor nutrisi individu yang menyebabkan eksaserbasi penyakit mitokondria (puasa, konsumsi lemak, protein, sukrosa, pati, alkohol, kafein, monosodium glutamat; gangguan makan kuantitatif dan asupan energi makanan yang tidak mencukupi). Jika perlu, diberikan nutrisi klinis (enteral, parenteral, gastrostomi).

Diagnosis penyakit mitokondria yang tepat waktu dan pencarian kriteria klinis dan paraklinis untuk penyakit ini pada tahap awal dan pregenetik sangatlah penting. Hal ini diperlukan untuk memilih terapi metabolik yang memadai dan mencegah kemunduran atau kecacatan pasien dengan penyakit langka ini.

C. S. Chi (2015) menekankan bahwa konfirmasi atau pengecualian patologi mitokondria tetap menjadi hal mendasar dalam praktik pediatrik, terutama ketika tanda-tanda klinis penyakit tidak spesifik, sehingga memerlukan pendekatan tindak lanjut untuk menilai gejala dan parameter biokimia.

literatur

1. Martikainen M.H., Chinnery P.F. Penyakit mitokondria: peniru dan bunglon // Praktek. saraf. 2015. Jil. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H.B., Menkes J.H. Ensefalomiopati mitokondria. Bab. 2. Dalam: Neurologi Anak (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., eds). edisi ke-7. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Kasus hipermetabolisme parah yang berasal dari nontiroid dengan gangguan dalam pemeliharaan kontrol pernapasan mitokondria: studi klinis, biokimia, dan morfologi yang berkorelasi // J. Clin. Menginvestasikan. 1962. Jil. 41: 1776-1804.
4. Nass MM, Nass S. Serat intramitokondria dengan karakteristik DNA. I. Reaksi fiksasi dan pewarnaan elektron // J. Cell. biologi. 1963. Jil. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M.M. Serat intramitokondria dengan karakteristik DNA. II. Perawatan enzimatik dan hidrolitik lainnya // J. Cell. biologi. 1963. Jil. 19: 613-629.
6. Sukhorukov V.S. Esai tentang patologi mitokondria. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 hal.
7. Chinnery P.F., DiMauro S., Shanske S., Schon E.A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D.R., Bindoff L.A., Poulton J., Taylor R.W., Matthews J.N., Turnbull D.M. Risiko terjadinya gangguan penghapusan DNA mitokondria // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Penyakit mitokondria // Biochim. Biofisika. tindakan. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Diagnostik fungsional pada penyakit mitokondria // Biosci. Reputasi. 2007. Jil. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M.V., Miles L., Tang P.H., Horn P.S., Steele P.E., DeGrauw A.J., Wong B.L., Bove K.E. Evaluasi sistematis kandungan koenzim otot Q10 pada anak-anak dengan defisiensi enzim rantai pernapasan mitokondria // Mitokondria. 2008. Jil. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M.C., Shungu D.C., Millar W.S., Hong X., Gooch C.L., Mao X., Pascual J.M., Hirano M., Stacpoole P.W., DiMauro S., De Vivo D.C. Dichloracetate menyebabkan neuropati toksik pada MELAS: uji klinis terkontrol secara acak // Neurologi. 2006. Jil. 66 (3): 324-330.
12. Pedoman federal untuk penggunaan obat (sistem formularium). Jil. XVI. M.: Gema, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Efek L-arginin pada fase akut stroke pada tiga pasien MELAS // Neurologi. 2002. Jil. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin memperbaiki gejala episode mirip stroke di MELAS // Neurologi. 2005. Jil. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Disfungsi endotel pada MELAS diperbaiki dengan suplementasi L-arginin // Neurologi. 2006. Jil. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. Terapi MELAS dan L-arginin // Mitokondria. 2007. Jil. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Senyawa potensial untuk pengobatan penyakit mitokondria // Br. medis. Banteng. 2015. 20 November pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Strategi terapi untuk gangguan mitokondria // Pediatr. saraf. 2015. Jil. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E.I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S.Sh., Shelkovsky V.I. Ensefalopati mitokondria. Bab 37. Dalam buku: Neurodietologi masa kanak-kanak (monografi kolektif) / Ed. Studenikina V. M. M.: Dinasti, 2012. P. 415-424.
20. Chi C.S. Pendekatan diagnostik pada bayi dan anak-anak dengan penyakit mitokondria // Pediatr. neonatus. 2015. Jil. 56 (1): 7-18.

V.M.Studinikin*, 1,Doktor Ilmu Kedokteran, Profesor, Akademisi Akademi Ekonomi Rusia
O.V.Globa**,Kandidat Ilmu Kedokteran

*GOU VPO RNIMU im. N. I. Pirogova Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, Moskow
** GOU VPO PMGMU im. I.M.Sechenova Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, Moskow

Penyakit mitokondria (MD)- sekelompok penyakit keturunan yang berhubungan dengan cacat pada fungsi mitokondria, yang menyebabkan gangguan fungsi energi dalam sel.

Referensi sejarah:

Konsep “penyakit mitokondria” dibentuk dalam dunia kedokteran pada akhir abad kedua puluh. Pertama-tama, penyakit yang terkait dengan mutasi pada DNA mitokondria, ditemukan pada awal tahun 60an, dipelajari. Struktur primer lengkap DNA mitokondria manusia diterbitkan pada tahun 1981, dan pada akhir tahun 80-an peran utama mutasinya dalam perkembangan sejumlah penyakit keturunan telah terbukti. Yang terakhir ini meliputi: atrofi optik herediter Leber, sindrom NARP (neuropati, ataksia, retinitis pigmentosa), sindrom MERRF (epilepsi mioklonus dengan serat merah “kasar” di otot rangka), sindrom MELAS (ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, episode mirip stroke) , Sindrom Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplegia eksternal, blok jantung, ptosis, sindrom serebelar), sindrom Pearson (kerusakan sumsum tulang, disfungsi pankreas dan hati) dan banyak lainnya.

Cacat mitokondria herediter yang terkait dengan kerusakan genom inti telah dipelajari pada tingkat yang lebih rendah.

Patogenesis.

Mitokondria bertanggung jawab untuk menghasilkan sebagian besar energi yang dibutuhkan untuk fungsi sel. Faktanya, mereka adalah sumber energi yang penting sehingga jumlahnya ratusan di setiap sel. Dengan MS, sebagian atau seluruh mitokondria dapat “mati”, yang menyebabkan terhentinya produksi energi yang diperlukan.

Karena sel saraf dan otot adalah yang paling boros energi, masalah otot dan neurologis seperti kelemahan otot, intoleransi olahraga, gangguan pendengaran, masalah keseimbangan dan koordinasi, serta kejang adalah yang paling umum terjadi pada MH.

Penyakit mitokondria yang menyebabkan masalah otot yang signifikan disebut miopati mitokondria (myo berarti "otot" dan pathos berarti "penyakit"), dan penyakit yang menyebabkan masalah otot dan neurologis disebut ensefalomiopati mitokondria (ensefalo - "otak")

Ketika sebuah sel dipenuhi dengan mitokondria yang rusak, sel tersebut tidak hanya kekurangan ATP, namun juga dapat mengakumulasi molekul bahan bakar dan oksigen yang tidak terpakai, yang menyebabkan konsekuensi bencana. Dalam hal ini, kelebihan molekul bahan bakar digunakan secara tidak efisien untuk sintesis ATP, yang dapat mengakibatkan pembentukan produk yang berpotensi berbahaya seperti asam laktat (Hal ini juga terjadi ketika sel kekurangan oksigen, misalnya sel otot selama aktivitas fisik yang intens). Penumpukan asam laktat dalam darah—asidosis laktat—dikaitkan dengan kelelahan otot dan dapat menyebabkan kerusakan pada saraf dan jaringan otot.

Dalam hal ini, oksigen yang tidak terpakai di dalam sel dapat diubah menjadi senyawa destruktif yang disebut spesies oksigen reaktif, termasuk yang disebut. radikal bebas (Mereka adalah target yang disebut obat antioksidan dan vitamin).

ATP yang disintesis di mitokondria adalah sumber energi utama untuk kontraksi sel otot dan eksitasi sel saraf (karena sel-sel jaringan ini adalah yang paling aktif secara metabolik dan bergantung pada energi). Dengan demikian, sel saraf dan otot sangat sensitif terhadap kerusakan mitokondria. Efek gabungan dari hilangnya energi dan akumulasi racun dalam sel-sel ini diduga menyebabkan perkembangan gejala miopati mitokondria dan ensefalomiopati.

Klinik

Dalam kasus di mana seseorang dengan mutasi pada gen mitokondria membawa campuran DNA normal dan mutan, mutasi tersebut pada awalnya mungkin tidak memiliki manifestasi eksternal sama sekali. Mitokondria normal menyediakan energi bagi sel untuk sementara waktu, mengkompensasi kurangnya fungsi mitokondria yang cacat. Dalam praktiknya, hal ini menghasilkan periode tanpa gejala yang kurang lebih lama pada banyak penyakit mitokondria. Namun, cepat atau lambat akan tiba saatnya ketika bentuk-bentuk cacat menumpuk dalam jumlah yang cukup untuk manifestasi gejala patologis. Usia manifestasi penyakit bervariasi pada setiap pasien. Penyakit yang timbul sejak dini menyebabkan perjalanan penyakit yang lebih parah dan prognosis yang mengecewakan.

Tanda-tanda khas sitopati mitokondria:

Otot rangka: toleransi latihan yang rendah, hipotonia, miopati proksimal yang melibatkan otot wajah dan faring, oftalmoparesis, ptosis

Jantung: gangguan irama jantung, miokardiopati hipertrofik

Sistem saraf pusat: atrofi optik, retinopati pigmentasi, mioklonus, demensia, episode mirip stroke, gangguan mental

Sistem saraf tepi: neuropati aksonal, gangguan fungsi motorik saluran cerna

Sistem endokrin: diabetes, hipoparatiroidisme, gangguan fungsi eksokrin pankreas, perawakan pendek

Dengan demikian, keterlibatan berbagai organ dan manifestasi simultan dari kelainan yang tampaknya tidak berhubungan merupakan ciri khas penyakit mitokondria. Contohnya meliputi:

1. Migrain dengan kelemahan otot

2. Oftalmoplegia luar dengan gangguan konduksi otot jantung dan ataksia serebelar

3. Mual, muntah dengan atrofi optik dan kardiomiopati

4. Perawakan pendek dengan miopati dan episode mirip stroke

5. Disfungsi eksokrin pankreas dengan anemia sideroblastik

6. Ensefalomiopati pada diabetes

7. Diabetes dengan tuli

8. Ketulian dengan oftalmoplegia eksternal, ptosis dan retinopati

9. Keterlambatan perkembangan atau hilangnya keterampilan dan oftalmoplegia, oftalmoparesis

Sifat dan tingkat keparahan manifestasi klinis penyakit mitokondria ditentukan oleh:

Tingkat keparahan mutasi mtDNA;

Persentase mtDNA mutan pada organ dan jaringan tertentu;

Kebutuhan energi dan cadangan fungsional organ dan jaringan yang mengandung mtDNA ("ambang sensitivitas" terhadap kerusakan fosforilasi oksidatif).

Miopati

Gejala utama miopati mitokondria adalah pengecilan dan kelemahan otot, serta intoleransi olahraga.

Pada beberapa individu, kelemahan paling parah terjadi pada otot yang mengontrol gerakan mata dan kelopak mata. Dua konsekuensi paling umum dari kelemahan ini adalah kelumpuhan bertahap pada gerakan mata (ophthalmoplegia eksternal progresif, PEO), dan kelopak mata atas terkulai (ptosis). Seringkali orang secara otomatis mengimbangi PND dengan menggerakkan kepala mereka untuk melihat ke arah yang berbeda, dan bahkan mungkin tidak menyadari adanya masalah. Ptosis berpotensi lebih mengganggu karena dapat mengganggu penglihatan dan juga membuat ekspresi wajah lesu, namun dapat diperbaiki dengan pembedahan atau penggunaan kacamata khusus dengan alat pengangkat kelopak mata.

Miopati mitokondria juga dapat menyebabkan kelemahan otot lain di wajah dan leher, sehingga menyebabkan bicara tidak jelas dan kesulitan menelan. Dalam kasus ini, terapi wicara (sesi dengan ahli terapi wicara) atau memasukkan makanan yang lebih mudah ditelan ke dalam makanan dapat membantu.

Intoleransi olahraga, juga disebut kelelahan saat beraktivitas, adalah perasaan lelah yang tidak biasa sebagai respons terhadap aktivitas fisik. Tingkat intoleransi ini sangat bervariasi antar individu. Beberapa mungkin hanya mengalami kesulitan melakukan aktivitas fisik, seperti jogging, sementara yang lain mungkin mengalami kesulitan melakukan aktivitas sehari-hari, seperti pergi ke kotak surat atau mengambil sekotak susu.

Ensefalomiopati

Ensefalomiopati mitokondria biasanya mencakup beberapa gejala miopati di atas, ditambah satu atau lebih gejala neurologis. Seperti halnya miopati, terdapat variabilitas yang signifikan pada gejala kedua jenis dan tingkat keparahan perjalanan penyakit pada individu yang berbeda.

Di antara gejala ensefalomiopati mitokondria yang paling umum adalah gangguan pendengaran, sakit kepala seperti migrain, dan kejang. Setidaknya pada satu sindrom, sakit kepala dan kejang sering kali disertai episode mirip stroke

Selain mempengaruhi otot mata, ensefalomiopati mitokondria dapat mempengaruhi mata itu sendiri dan area otak yang bertanggung jawab untuk penglihatan. Misalnya, kehilangan penglihatan karena atrofi optik (degenerasi saraf optik) atau retinopati (degenerasi beberapa sel yang melapisi fundus mata) adalah gejala umum ensefalomiopati mitokondria. Dibandingkan dengan masalah otot, efek ini lebih cenderung menyebabkan gangguan penglihatan yang serius

Seringkali, ensefalomiopati mitokondria menyebabkan ataksia, atau kesulitan keseimbangan dan koordinasi.

Diagnostik.

Tidak ada gejala khas penyakit mitokondria—kelemahan otot, intoleransi olahraga, gangguan pendengaran, ataksia, kejang, ketidakmampuan belajar, katarak, diabetes, dan perawakan pendek—yang unik untuk penyakit ini. Namun, kombinasi dari tiga atau lebih gejala ini pada satu individu menunjukkan penyakit mitokondria, terutama jika gejala tersebut mempengaruhi lebih dari satu sistem tubuh.

Pemeriksaan fisik biasanya mencakup tes kekuatan dan daya tahan, seperti mengepalkan dan melepaskan kepalan tangan secara berulang-ulang, atau berjalan naik dan turun tangga kecil. Pemeriksaan neurologis mungkin mencakup pengujian refleks, penglihatan, ucapan, dan kemampuan kognitif dasar.

Ada sejumlah tes klinis rutin yang dapat digunakan jika dicurigai adanya sitopati mitokondria:

Asidosis laktat hampir selalu menyertai penyakit mitokondria (gejala ini saja tidak cukup untuk diagnosis, karena gejala ini juga dapat dideteksi pada kondisi patologis lainnya; dalam hal ini, mengukur kadar laktat dalam darah vena setelah aktivitas fisik sedang, misalnya pada ergometer sepeda, semoga bermanfaat)

Studi EMG - penelitian ini sendiri juga tidak bisa menjadi penanda sitopati mitokondria; namun, EMG normal atau mendekati normal pada pasien dengan kelemahan otot parah mungkin mencurigakan untuk patologi mitokondria.

EEG - Data EEG tidak cukup spesifik

Biopsi otot rangka adalah metode paling informatif untuk mendiagnosis sitopati mitokondria - selain mendeteksi RRF dengan pewarnaan Gomori tiga warna, studi histokimia dan imunologi lainnya berguna: pewarnaan untuk sitokrom c oksidase dan suksinat dehidrogenase, studi imunohistokimia menggunakan antibodi terhadap subunit individu pernapasan kompleks; jaringan otot cocok untuk penelitian biokimia rantai pernapasan, serta bahan untuk penelitian genetik.

Dianjurkan untuk membagi sampel biopsi otot menjadi tiga bagian - satu untuk pemeriksaan mikroskopis (histologi, histokimia dan mikroskop elektron), yang kedua untuk analisis enzimologi dan imunologi (studi tentang karakteristik komponen rantai pernapasan) dan yang ketiga langsung untuk analisis genetik molekuler. Pencarian mutasi yang diketahui pada bahan otot memungkinkan, dalam banyak kasus, diagnosis penyakit DNA berhasil. Dengan tidak adanya mutasi mtDNA yang diketahui pada jaringan otot, langkah selanjutnya adalah analisis genetik molekuler yang terperinci - mengurutkan seluruh rantai mtDNA (atau calon gen DNA inti) untuk mengidentifikasi varian mutasi baru.

Pemeriksaan mikroskopis elektron pada otot rangka memberikan hasil yang sangat baik, sehingga metode ini sebaiknya digunakan jika memungkinkan

Perlakuan.

Mengenai pengobatan sitopati mitokondria, saat ini kita hanya dapat membicarakan terapi simtomatik.

Pengobatan penyakit mitokondria biasanya dilakukan dalam dua bidang utama:

Meningkatkan efisiensi metabolisme energi dalam jaringan (tiamin, riboflavin, nikotinamida, koenzim Q10 (kudesan), L-karnitin (elcar), preparat kalsium dan magnesium, vitamin C, sitokrom C)

Pencegahan kerusakan membran mitokondria akibat radikal bebas dengan menggunakan antioksidan (vitamin E, asam a-lipoat) dan pelindung membran.

Semakin banyak obat kombinasi baru yang diperkenalkan ke dalam praktik, seperti idebenone (Noben), analog struktural koenzim Q10 yang ditingkatkan, yang memiliki efek menguntungkan pada aktivitas saluran pernapasan dan memiliki antioksidan yang nyata, anti-apoptosis. dan efek neurotropik.

Jelasnya, perluasan persenjataan terapeutik untuk penyakit mitokondria menentukan kebutuhan mendesak bagi praktisi dari berbagai spesialisasi (ahli saraf, psikiater, dokter anak, ahli genetika, ahli hematologi, dll.) untuk memahami dengan baik algoritma untuk mendiagnosis penyakit ini.

Kata kunci

ANAK YANG BARU LAHIR / PENYAKIT MITOCHONDRIAL / SINDROM DETAILMENT MTDNA TIPE 13 / ENSEFALOMYOPATI/ ASIDOSIS laktat / MANIFESTASI NEONATAL/ GENE FBXL4 / BAYI BARU LAHIR / GANGGUAN MITOCHONDRIAL / SINDROM DEPLESI MTDNA TIPE 13/ ENSEFALOMYOPATI / ASIDOSIS LAKTAT / MANIFESTASI NEONATAL / GEN FBXL4

anotasi artikel ilmiah tentang kedokteran klinis, penulis karya ilmiah - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Pengamatan klinis seorang anak dengan awal manifestasi neonatus penyakit keturunan langka dari sindrom penipisan DNA mitokondria (mtDNA) tipe 13, dikonfirmasi laboratorium di Rusia. Mutasi pada gen FBXL4 menyebabkan terganggunya replikasi mtDNA dan penurunan aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria, sehingga mengakibatkan terganggunya keadaan fungsional berbagai organ dan sistem, terutama sistem otot dan otak. Pada masa antenatal, anak tersebut didiagnosis menderita hidronefrosis sisi kanan, kista subependymal otak, dan obstruksi usus parsial akibat polihidramnion. Kondisi ini memburuk menjelang akhir hari pertama kehidupan. Kompleks gejala klinis sepsis, sindrom depresi berat, hipotonia otot, asidosis laktat metabolik dekompensasi, peningkatan konsentrasi penanda mitokondria dalam plasma darah dan urin, serta perubahan ganglia basal otak dicatat. Diagnosis banding dilakukan dengan penyakit keturunan yang terjadi sesuai dengan jenis kompleks gejala “seperti sepsis” dengan asidosis laktat: sekelompok gangguan metabolisme asam amino, asam organik, cacat pada oksidasi ß asam lemak, penyakit pada mitokondria. rantai pernapasan, penyakit glikogen. sindrom penipisan mtDNA tipe 13 memiliki prognosis yang tidak baik, tetapi diagnosis yang akurat sangat penting untuk konseling medis dan genetik serta membantu mencegah kelahiran kembali anak yang sakit dalam keluarga.

topik-topik terkait karya ilmiah tentang kedokteran klinis, penulis karya ilmiah - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Defisiensi deoksiguanosin kinase mitokondria

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gauthier Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Ensefalomielitis nekrotikans subakut. Pengamatan klinis

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Ensefalomiopati nekrotikans subakut

  2009 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Kharlamov Dmitry Alekseevich, Ilyina Elena Stepanovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatoly Vladimirovich, Tsygankova Polina Georgievna

• Polimorfisme klinis ensefalomiopati mitokondria yang disebabkan oleh mutasi gen polimerase gamma

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Kholin Alexei Alexandrovich, Pilia Sergey Vardenovich

• Epilepsi dengan sindrom melas

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadayev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Nilai diagnostik mempelajari aktivitas sitokimia enzim pada penyakit mitokondria herediter

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Asil-koenzim asam lemak rantai sangat panjang dan defisiensi dehidrogenase

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Baydakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Penyakit mitokondria dalam praktik neurologis pediatrik (observasi klinis)

  2014 / Prygunova Tatyana Mikhailovna, Radaeva Tatyana Mikhailovna, Stepanova Elena Yurievna

• Stroke pada penyakit mitokondria

  2012 / Pizova N.V.

• Varian DNA mitokondria yang langka pada anak dengan ensefalomiopati

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalya Alexandrovna, Nikolaeva Ekaterina Alexandrovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich

Artikel tersebut melaporkan kasus klinis manifestasi neonatal dini dari penyakit genetik langka, sindrom penipisan DNA mitokondria, yang dikonfirmasi di laboratorium di Rusia. Mutasi FBXL4, yang mengkode protein F-box mitokondria yatim piatu, terlibat dalam pemeliharaan DNA mitokondria (mtDNA), yang pada akhirnya menyebabkan gangguan replikasi mtDNA dan penurunan aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria. Ini adalah penyebab kelainan pada jaringan yang terkena dampak klinis, terutama pada sistem otot dan otak. Dalam kasus kami hidronefrosis di sebelah kanan, kista subependimal otak, obstruksi usus parsial disertai polihidramnion didiagnosis antenatal. Kondisi bayi saat lahir memuaskan dan memburuk secara dramatis menjelang akhir hari pertama kehidupannya. Gambaran klinis meliputi kompleks gejala mirip sepsis, depresi neonatal, hipotonia otot, asidosis laktat dekompensasi persisten, peningkatan konsentrasi penanda mitokondria dalam plasma darah dan urin, dan perubahan ganglia basal otak. Pencitraan otak dengan magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan hilangnya volume global khususnya materi putih subkortikal dan periventrikular dengan sinyal abnormal yang signifikan pada ganglia basal bilateral dan batang otak dengan mielinisasi terkait yang tertunda. Diagnosis banding dilakukan dengan penyakit keturunan yang terjadi sebagai kompleks gejala “seperti sepsis”, disertai asidosis laktat: sekelompok gangguan metabolisme asam amino, asam organik, cacat oksidasi ß asam lemak, gangguan rantai mitokondria pernafasan dan penyakit penyimpanan glikogen. Diagnosis dipastikan setelah analisis sekuensing 62 gen mitokondria oleh NGS (Next Generation Sequencing). Penyakit yang dilaporkan memiliki prognosis yang kurang baik, namun diagnosis yang akurat sangat penting untuk konseling genetik dan membantu mencegah kelahiran kembali anak yang sakit dalam keluarga.

Teks karya ilmiah dengan topik “Pengamatan klinis pasien dengan sindrom penipisan DNA mitokondria”

Pengamatan klinis pasien dengan sindrom penipisan DNA mitokondria

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi 1FGBU dinamai Akademisi V.I. Kulakov" dari Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, Moskow;

2FGBNU "Pusat Penelitian Genetika Medis", Moskow;

3Lembaga Pendidikan Tinggi Otonomi Negara Federal Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama dinamai demikian. MEREKA. Sechenov Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, Moskow, Rusia

Kasus klinis Penipisan DNA Mitokondria

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1"Pusat Penelitian Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi" Kementerian Kesehatan Federasi Rusia 2FSBI "Pusat Penelitian Genetika Medis"

3Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama I.M. Sechenov dari Kementerian Kesehatan

Kami menyajikan kasus klinis seorang anak dengan manifestasi neonatal dini dari penyakit keturunan yang langka - sindrom penipisan DNA mitokondria (mtDNA) tipe 13, yang dikonfirmasi oleh laboratorium di Rusia. Mutasi pada gen FBXL4 menyebabkan terganggunya replikasi mtDNA dan penurunan aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria, sehingga mengakibatkan terganggunya keadaan fungsional berbagai organ dan sistem, terutama sistem otot dan otak. Pada masa antenatal, anak tersebut didiagnosis menderita hidronefrosis sisi kanan, kista subependymal otak, dan obstruksi usus parsial akibat polihidramnion. Kondisi ini memburuk menjelang akhir hari pertama kehidupan. Kompleks gejala klinis sepsis, sindrom depresi berat, hipotonia otot, asidosis laktat metabolik dekompensasi, peningkatan konsentrasi penanda mitokondria dalam plasma darah dan urin, serta perubahan ganglia basal otak dicatat. Diagnosis banding dilakukan dengan penyakit keturunan yang terjadi sebagai kompleks gejala “seperti sepsis” dengan asidosis laktat: sekelompok gangguan metabolisme asam amino, asam organik, cacat pada oksidasi β asam lemak, penyakit pada rantai pernapasan mitokondria, penyakit glikogen. Sindrom deplesi mtDNA tipe 13 memiliki prognosis yang buruk, namun diagnosis yang akurat sangat penting untuk konseling genetik medis dan membantu mencegah kelahiran kembali anak yang terkena dampak dalam keluarga.

Kata kunci: bayi baru lahir, penyakit mitokondria, sindrom deplesi mtDNA tipe 13, ensefalomiopati, asidosis laktat, manifestasi neonatal, gen FBXL4.

Untuk kutipan: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G. , Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Kasus klinis pasien dengan sindrom penipisan DNA mitokondria. Ros Vestn Perinatol dan Dokter Anak 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Abstrak: Artikel ini melaporkan kasus klinis manifestasi neonatal dini dari penyakit genetik langka - sindrom penipisan DNA mitokondria, yang dikonfirmasi di laboratorium di Rusia. Mutasi FBXL4, yang mengkode protein F-box mitokondria yatim piatu, terlibat dalam pemeliharaan DNA mitokondria (mtDNA), yang pada akhirnya menyebabkan gangguan replikasi mtDNA dan penurunan aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria. Ini adalah penyebab kelainan pada jaringan yang terkena secara klinis, terutama sistem otot dan otak. Dalam kasus kami hidronefrosis di sebelah kanan, kista subependimal otak, obstruksi usus parsial disertai polihidramnion didiagnosis sebelum melahirkan. Kondisi bayi di kelahirannya memuaskan dan memburuk secara dramatis menjelang akhir hari pertama kehidupan. Gambaran klinis meliputi kompleks gejala mirip sepsis, depresi neonatal, hipotonia otot, asidosis laktat dekompensasi persisten, peningkatan konsentrasi penanda mitokondria dalam plasma darah dan urin, dan perubahan ganglia basal otak. Pencitraan otak dengan magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan hilangnya volume global khususnya materi putih subkortikal dan periventrikular dengan sinyal abnormal yang signifikan pada ganglia basal bilateral dan batang otak dengan mielinisasi terkait yang tertunda. Diagnosis banding dilakukan dengan penyakit keturunan yang terjadi sebagai kompleks gejala “mirip sepsis”, disertai asidosis laktat: sekelompok gangguan metabolisme asam amino, asam organik, cacat p-oksidasi asam lemak, gangguan rantai mitokondria pernafasan dan penyakit penyimpanan glikogen. Diagnosis dipastikan setelah analisis sekuensing 62 gen mitokondria oleh NGS (Next Generation Sequencing). Penyakit yang dilaporkan memiliki prognosis yang kurang baik, namun diagnosis yang akurat sangat penting untuk konseling genetik dan membantu mencegah kelahiran kembali anak yang sakit dalam keluarga.

Kata kunci: bayi baru lahir, kelainan mitokondria, sindrom deplesi mtDNA tipe 13, ensefalomiopati, asidosis laktat, manifestasi neonatal, gen FBXL4.

Untuk kutipan: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Kasus klinis Penipisan DNA Mitokondria Ensefalomiopati Terkait FBXL4. Ros Vestn Perinatal dan Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (dalam bahasa Rusia). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitokondria adalah organel kompleks yang memainkan peran penting dalam homeostasis sel. Mereka adalah sumber utama sintesis energi intraseluler dalam bentuk molekul ATP, terlibat erat dalam proses metabolisme kalsium dan radikal bebas, dan juga terlibat dalam apoptosis. Jaringan dan organ yang sangat bergantung pada fungsi-fungsi ini adalah yang pertama menderita penyakit mitokondria - penyakit ini paling mempengaruhi jaringan otot, sistem saraf dan endokrin. Kebanyakan penyakit mitokondria bersifat progresif, menyebabkan kecacatan dan kematian dini. Penyakit-penyakit tersebut tergolong langka, dengan angka prevalensi 1-1,5: 5.000-10.000 bayi baru lahir. Penyakit mitokondria dapat berkembang pada usia berapa pun. Sekitar 30% kasus muncul pada periode neonatal.

Menurut klasifikasi genetik, penyakit mitokondria dibagi menjadi beberapa kelompok berikut: 1) penyakit yang disebabkan oleh mutasi titik DNA mitokondria (mtDNA) - sindrom MELAS, MERRF, LHON, NARP, yang diturunkan dari ibu; 2) penyakit yang disebabkan oleh penataan ulang mtDNA dalam jumlah besar - sindrom Kearns-Sayre, Pearson; 3) penyakit yang berhubungan dengan mutasi pada gen inti protein struktural

Alamat korespondensi: Degtyareva Anna Vladimirovna - Doktor Ilmu Kedokteran, Kepala. untuk pekerjaan klinis Departemen Neonatologi dan Pediatri dari Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova, prof. Departemen Neonatologi, Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama dinamai I.M. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - penduduk Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - kandidat ilmu kedokteran, kepala. untuk pekerjaan klinis Departemen Bedah Neonatal, Departemen Neonatologi dan Pediatri, Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - MD, PhD. ilmiah rekan kerja Departemen Patologi Bayi Baru Lahir dan Anak Prematur, Departemen Neonatologi dan Pediatri, Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova, prof. Departemen Neonatologi, Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama dinamai I.M. Sechenova Ushakova Lyubov Vitalievna - kandidat ilmu kedokteran, ahli saraf dari departemen penasehat ilmiah pediatrik dari departemen neonatologi dan pediatri dari Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - kandidat ilmu kedokteran, kepala. untuk pekerjaan klinis departemen penasehat ilmiah pediatrik dari departemen neonatologi dan pediatri dari Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - kandidat ilmu kedokteran, kepala. Departemen Diagnostik Radiasi dari Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi dinamai Akademisi V.I. Kulakova 117997 Moskow, st. Akademisi Oparin, 4

Itkis Yulia Sergeevna - peneliti di Pusat Penelitian Genetika Medis

Krylova Tatyana Dmitrievna - ahli genetika laboratorium di Pusat Penelitian Genetika Medis

Bychkov Igor Olegovich - mahasiswa pascasarjana Pusat Penelitian Genetika Medis 115478 Moskow, st. Moskow, 1

rantai pernapasan mitokondria, - sindrom Leigh, ensefalomiopati infantil, diturunkan secara resesif autosomal atau terkait-X; 4) penyakit yang berhubungan dengan mutasi pada gen inti protein pembawa dan kompleks perakitan rantai pernapasan mitokondria - sindrom Leigh, ensefalomiopati infantil, diturunkan secara resesif autosomal atau terkait-X; 5) penyakit yang berhubungan dengan mutasi pada gen inti yang bertanggung jawab atas biogenesis mtDNA - sindrom penipisan mtDNA dengan tipe pewarisan autosomal resesif.

Salah satu penanda biokimia penyakit mitokondria adalah tingginya kadar laktat dalam darah. Pemeriksaan lini pertama jika dicurigai adanya patologi ini meliputi penentuan kandungan asam amino, asilkarnitin dan asam organik dalam darah dan urin. Baru-baru ini, nilai informasi yang tinggi dalam menentukan konsentrasi faktor pertumbuhan fibroblas-21 (FGF-21) dan faktor diferensiasi pertumbuhan-15 (GDF-15) dalam plasma darah telah ditunjukkan, namun efektivitas biomarker ini untuk diagnosis penyakit kelompok penyakit mitokondria tertentu masih dipelajari oleh berbagai kelompok ilmuwan. Diagnosis akhir penyakit mitokondria ditegakkan berdasarkan hasil analisis genetik molekuler.

Saat ini tidak ada pengobatan yang efektif untuk penyakit mitokondria. Terapi simtomatik didasarkan pada penggunaan obat-obatan metabolik, seperti koenzim Q10, kreatin monohidrat, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, dikloroasetat, dll. Perhatian khusus juga harus diberikan pada nutrisi anak; Disarankan untuk beralih ke diet rendah protein dengan menggunakan banyak lemak dalam makanan. Penggunaan asam valproat dan barbiturat merupakan kontraindikasi.

Sindrom penipisan mtDNA adalah kelompok penyakit heterogen secara klinis dan genetik yang diturunkan secara resesif autosomal dan disebabkan oleh mutasi pada gen yang mendukung biogenesis dan integritas mtDNA. Dengan kelainan seperti itu, terjadi penurunan jumlah salinan mtDNA di jaringan yang terkena tanpa kerusakan struktural. Secara klinis, ada tiga bentuk penyakit yang berhubungan dengan penurunan jumlah salinan mtDNA: ensefalomiopati, miopati, dan hepatoserebral. Terdapat 20 gen yang diketahui mutasinya menyebabkan sindrom penipisan mtDNA: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TFAM, TK2, TIMP. Di Federasi Rusia, di laboratorium penyakit metabolik herediter dari Pusat Penelitian Genetika Medis, 36 pasien didiagnosis

sindrom penipisan mtDNA dengan mutasi pada gen POLG dan TWINKLE (bentuk ensefalomiopati dan hepatoserebral), DGUOK dan MPV17 (bentuk hepatoserebral), yang menyumbang sebagian besar dari semua bentuk awal penyakit mitokondria.

Sindrom penipisan MtDNA tipe 13 (MIMhttp://omim.org/entry/615471 615471) disebabkan oleh mutasi pada gen FBXL4 yang terletak di lokus 6q16.1-q16.27. Gangguan ini pertama kali dijelaskan pada tahun 2013 P.E. Bonnen dan X. Gai secara mandiri. Saat ini, 26 observasi klinis diketahui di dunia. Gen FBXL4 mengkodekan protein (F-box dan protein repeat 4 kaya leusin), yang merupakan salah satu subunit kompleks ligase protein ubiquitin, yang berperan penting dalam proses penghancuran protein cacat di dalam sel, termasuk di mitokondria. Fungsi pasti dari protein ini tidak diketahui, namun dalam kultur sel telah ditunjukkan bahwa pada mitokondria yang rusak, sintesis ATP berkurang dan replikasi mtDNA terganggu, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan salinannya di jaringan dan terganggunya rantai pernapasan mitokondria. .

Dalam kebanyakan kasus, sindrom penipisan mtDNA tipe 13 muncul pada periode neonatal awal, namun pengamatan manifestasi selanjutnya hingga usia 24 bulan telah dijelaskan. Penyakit ini ditandai dengan ensefalopati, hipotensi, asidosis laktat, keterlambatan perkembangan yang parah, dan perubahan pada daerah ganglia basal pada pencitraan resonansi magnetik (MRI) otak. Menurut M.Huemer dkk. , pasien dengan mutasi pada gen FBXL4 memiliki ciri fenotipik seperti wajah sempit dan panjang, dahi menonjol, alis tebal, fisura palpebra sempit, batang hidung lebar, dan hidung pelana.

Prognosisnya sangat tidak baik, sebagian besar anak meninggal dalam 4 tahun pertama kehidupannya. Menetapkan diagnosis penyakit ini sangat penting untuk konseling genetik medis dan kemungkinan diagnosis prenatal.

Tujuan dari publikasi ini adalah gambaran klinis kasus penyakit mitokondria pertama di Rusia yang disebabkan oleh mutasi pada gen FBXL4, dan penentuan kriteria utama untuk mendiagnosis sindrom penipisan mtDNA pada anak usia dini.

Metode pasien dan penelitian

Gadis itu lahir dan berada di bawah pengawasan dinamis di Pusat Ilmiah Obstetri, Ginekologi dan Perinatologi yang dinamai demikian. DALAM DAN. Kulakova. Pemeriksaan klinis, laboratorium dan instrumental yang komprehensif dilakukan. Beberapa studi genetik biokimia dan molekuler dilakukan di laboratorium keturunan

penyakit metabolik, Pusat Penelitian Genetik Medis. Asam organik dalam urin dianalisis dengan kromatografi gas dengan deteksi spektrometri massa berupa trimetilsilil eter. Preparasi sampel dilakukan menurut metode yang dikemukakan oleh M. Lefevere. Analisis dilakukan pada instrumen 7890A/5975C (Agilent Technologies, USA) dengan kolom HP-5MS (30m*0,25mm*4μm). Hasil yang diperoleh dihitung menggunakan metode standar internal. Konsentrasi penanda mitokondria FGF-21 dan GDF-15 dalam plasma darah diukur menggunakan kit berdasarkan metode enzim immunoassay dari Biovendor (Republik Ceko).

DNA diisolasi dari darah utuh menggunakan kit dari Isogene (Rusia) sesuai dengan protokol pabrikan. Pengurutan 62 gen mitokondria inti dilakukan dengan menggunakan metode NGS (Next Generation Sequencing) pada instrumen Ion Torrent PGM™ System for Next-Generation Sequencing (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). Persiapan sampel sampel DNA dilakukan menggunakan reagen Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 (desain kumpulan primer menggunakan teknologi Ampliseq) sesuai dengan protokol pabrikan. Visualisasi penyelarasan fragmen yang diurutkan ke urutan referensi genom manusia Human.hg19 dilakukan dalam program IGV. Perubahan yang terdeteksi dianotasi menggunakan program ANNOVAR. Signifikansi fungsional prediktif dari mutasi yang sebelumnya tidak dijelaskan dinilai menggunakan berbagai program yang tersedia secara gratis (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT). Varian yang diidentifikasi disaring berdasarkan frekuensi kemunculan dalam populasi sesuai dengan data yang disajikan dalam database terbuka ExAc, 1000 genom, dll. Substitusi nukleotida yang berbeda dari urutan referensi dianalisis menggunakan database mutasi dan polimorfisme (HGMD, Ensemble, dbSNP). Verifikasi mutasi yang teridentifikasi pada gen FBXL4 dilakukan dengan pengurutan otomatis langsung pada penganalisis genetik ABI3500 (Thermo Fisher Scientific) menggunakan BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific). Primer oligonukleotida spesifik digunakan untuk reaksi berantai polimerase (PCR) (urutan tersedia berdasarkan permintaan). Penjajaran dan perbandingan data dilakukan sesuai dengan transkrip NM_012160.

Observasi klinis

Anak tersebut lahir cukup bulan dari seorang wanita sehat secara somatik dengan riwayat obstetri-ginekologi dan infeksi yang terbebani. Pernikahan itu tidak ada hubungannya. Ada satu anak yang sehat dalam keluarga. Kehamilan dilanjutkan dengan eksaserbasi salpingooforitis pada trimester pertama, pulpitis dengan peningkatan suhu hingga 38°C, dan diakhiri dengan persalinan spontan.

Anak tersebut lahir dengan berat badan 2555 g, panjang 49 cm, dan skor Apgar 8/9 poin. Pada masa antenatal, hidronefrosis di sisi kanan, kista otak subependial dan obstruksi usus parsial akibat polihidramnion didiagnosis. Jam-jam pertama kehidupan ditandai dengan “periode kesejahteraan relatif”, namun, dengan mempertimbangkan patologi yang terdeteksi sebelum melahirkan, anak tersebut dipindahkan ke departemen bedah, resusitasi, dan perawatan intensif bayi baru lahir untuk diperiksa.

Pada akhir hari pertama kehidupan, kondisinya memburuk dengan tajam, terjadi sindrom depresi berat, hipotensi otot, penurunan hemodinamik, dan gangguan pernapasan yang memerlukan ventilasi buatan. Berdasarkan status asam basa dan komposisi gas darah, ditemukan asidosis laktat metabolik dekompensasi (pH 7,12; pCO2 12,6 mmHg; pO2 71,9 mmHg, BE -24,2 mmol/l; laktat 19,0 mmol/l). Berdasarkan riwayat kesehatan, tidak mungkin untuk mengecualikan adanya proses infeksi, dan anak tersebut diberi resep terapi antibakteri dan imunomodulasi. Pemeriksaan darah klinis menunjukkan leukositosis dengan pergeseran ke kiri, penurunan kadar hemoglobin, dan kadar trombosit dalam batas normal (Tabel 1).

Pada saat yang sama, penanda respon inflamasi sistemik (protein C-reaktif dan prokalsitonin) negatif (masing-masing 0,24 mg/l dan 10 ng/ml) dan tidak ada fokus infeksi yang diidentifikasi selama pemeriksaan. Untuk menyingkirkan pneumonia kongenital, pemeriksaan rontgen dilakukan, yang hasilnya tidak menunjukkan adanya perubahan spesifik. Berdasarkan hasil pungsi lumbal, meningitis disingkirkan. Analisis urin klinis juga tidak mengungkapkan

Tabel 1. Parameter pemeriksaan darah klinis pasien

perubahan inflamasi. Selain itu, hasil negatif diperoleh dari kultur mikrobiologi darah dan urin, kerokan tenggorokan, dan uji serologis infeksi TORCH.

Status neurologis menunjukkan sindrom depresi berat, tidak ada gejala meningeal, strabismus divergen tidak stabil, dan hipotonia otot difus yang parah. Terapi tersebut termasuk obat metabolik natrium megluminat suksinat (Reamberin) dan stimulator sintesis asetilkolin dan fosfatidilkolin - kolin alfoscerat (Cholityline). Dengan latar belakang pengobatan sindromik yang sedang berlangsung, dinamika positif dicatat, pada hari ke 8 kehidupan, anak tersebut dikeluarkan dari terapi pernapasan. Berdasarkan hasil tes darah klinis, perubahan inflamasi terhenti, penanda inflamasi protein C-reaktif dan prokalsitonin tetap dalam batas normal. Namun, anak tersebut masih menunjukkan tanda-tanda hipotonia otot yang parah, sindrom depresi sistem saraf pusat, dan asidosis laktat (9,5 mmol/l). Penting untuk dicatat bahwa kadar laktat tidak pernah turun ke nilai normal dan bergelombang selama masa rawat di rumah sakit (Gbr. 1).

Perbedaan antara tanda-tanda klinis sepsis dengan asidosis laktat dekompensasi berat, penanda negatif respon inflamasi sistemik dan respon terhadap pengobatan menjadi alasan untuk mencurigai adanya gangguan metabolisme. Spektrum diagnosis banding termasuk penyakit yang terjadi pada periode neonatal sesuai dengan jenis kompleks gejala “seperti sepsis” dengan asidosis laktat: sekelompok gangguan metabolisme asam amino, asam organik, cacat pada oksidasi β asam lemak, penyakit pernapasan

Indikator Kehidupan hari ke 2 Nilai acuan (kehidupan ke 1-7) Kehidupan hari ke 8 Nilai acuan (>kehidupan hari ke 7)

Sel darah merah, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombosit, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leukosit, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neutrofil, -109/l 27.514 6- 20 4.342 1.5 - 7.0

Indeks neutrofil 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Pita, % 16 5-12 6 1-5

Tersegmentasi, % 56 50-70 47 35-55

Eosinofil, % 0 1-4 3 1-4

Monosit, % 9 4-10 18 6-14

Limfosit, % 10 16-32 32 30-50

rantai mitokondria dan penyakit glikogen tipe I (penyakit Gierke). Anak tersebut menjalani tes makan, yang didasarkan pada penentuan konsentrasi glukosa dan laktat dalam darah setelah jeda puasa dan 20-30 menit setelah makan. Berdasarkan hasil penelitian ini, kadar glukosa darah puasa menurun dan kadar laktat meningkat, setelah makan terjadi peningkatan kadar glukosa dan peningkatan laktatemia yang nyata (Tabel 2).

Kelompok pemeriksaan lini pertama mencakup tes yang menentukan spektrum asam amino dan asilkarnitin dalam darah dan asam organik dalam urin, serta biomarker mitokondria plasma FGF-21 dan GDF-15. Peningkatan kadar alanin, leusin dan ornitin ditemukan dalam darah (Tabel 3). Spektrum asilkarnitin dalam darah berada dalam batas normal, yang memungkinkan untuk mengecualikan penyakit dari kelompok cacat pada -oksidasi asam lemak. Pemeriksaan urin menunjukkan peningkatan kadar laktat, asam fumarat, 3-hidroksibutirat, piruvat, suksinat, dan 4-hidroksifenilpiruvat (lihat Tabel 3). Perubahan ini mungkin mengindikasikan mitokondria

Tabel 2. Hasil sampel dengan pemberian pakan

Beras. 1. Dinamika konsentrasi laktat darah (dalam mmol/l). Ara. 1. Dinamika konsentrasi laktat darah.

kelainan nom dan asiduria fumarat.

Sebuah studi genetik molekuler dilakukan pada urutan nukleotida gen FH, mutasi yang menyebabkan perkembangan asiduria fumarat. Tidak ditemukan penyimpangan dari norma.

Konsentrasi penanda mitokondria FGF-21 dan GDF-15 dalam plasma darah meningkat sebesar 720 pg/ml (kisaran normal 0-330 pg/ml) dan 15715 pg/ml (kisaran normal 0-2000 pg/ml) , masing-masing.

Pada usia kehidupan 8 hari, anak tersebut menjalani MRI otak, yang hasilnya menunjukkan adanya lesi simetris pada inti subkortikal berupa perubahan kistik yang sangat signifikan.

Indikator Sebelum makan 20-30 menit setelah makan

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glukosa, mmol/l 2.1 2.7

Laktat, mmol/l 5,8 9.2

p CO2, mmHg 33.4 29.2

Tabel 3. Kadar asam amino darah dan asam organik dalam urin pasien Tabel 3. Kadar asam amino pasien dalam darah dan asam organik dalam urin

Indikator Batas bawah normal Batas atas normal Nilai bagi pasien

Asam amino dalam darah, nmol/l

Alanin 85 750 1139.327

Leusin 35 300 405.533

Ornitin 29 400 409.205

Asam organik dalam urin, mol per mol kreatinin

Laktat 0,00 25,00 82,9

Asam fumarat 0,00 2,00 274,2

3-hidroksibutirat 0,00 3,00 18.2

Piruvat 0,00 12,00 13,7

Suksinat 0,50 16,00 103,4

4-hidroksifenilpiruvat 0,00 2,00 39,5

tanda patognomonik penyakit mitokondria. Konsekuensi dari perdarahan di ventrikel lateral otak juga terungkap (Gbr. 2).

Dengan mempertimbangkan gejala klinis dan laboratorium, diduga ada penyakit mitokondria dari kelompok ensefalomiopati infantil. Dengan menggunakan pengurutan yang ditargetkan, anak tersebut dianalisis untuk mengetahui urutan pengkodean 62 gen inti, yang mutasinya mengarah pada perkembangan patologi mitokondria. Dua senyawa mutasi heterozigot c.A1694G:p diidentifikasi pada gen FBXL4. D565G (dalam ekson 8) dan c.627_633del:p.V209fs (dalam ekson 4). Mutasi c.A1694G:p.D565G

Beras. 2. MRI otak anak pada usia 8 hari kehidupan. Gambar berbobot A - T2 pada bidang aksial. Panah putih menunjukkan kista di sepanjang kontur ventrikel lateral, yang merupakan tanda khas penyakit mitokondria. Panah merah yang terletak di wilayah yang sangat konservatif menunjukkan produk biodegradasi hemoglobin dalam lumen domain dan sistem LRR (Leucine-Rich Repeat) ventrikel (konsekuensi perdarahan intraventrikular).

B - tomogram dilakukan dalam mode Flair di bidang aksial. Panah putih menunjukkan kista di daerah paraventrikular dan proyeksi inti subkortikal, yang merupakan karakteristik penyakit mitokondria. Ara. 2. MRI otak anak usia 8 hari kehidupan. Gambar berbobot A - T2 pada bidang aksial. Panah putih menunjukkan kista di sepanjang kontur ventrikel lateral, yang merupakan ciri khas penyakit mitokondria. Panah merah menunjukkan produk biodegradasi hemoglobin dalam lumen sistem ventrikel (konsekuensi perdarahan intraventrikular). B - tomogram dilakukan pada Flair di bidang aksial. Panah putih menunjukkan kista di daerah paraventrikular dan proyeksi inti subkortikal, yang merupakan karakteristik penyakit mitokondria.

dijelaskan sebelumnya dalam literatur. Mutasi kedua ditemukan untuk pertama kalinya pada pasien kami, dan patogenisitasnya tidak diragukan lagi, karena mutasi ini menyebabkan pergeseran kerangka pembacaan dan pembentukan kodon stop prematur.

Pada usia 42 hari, anak tersebut dipulangkan ke rumah dalam kondisi tingkat keparahan sedang. Selanjutnya, tanda-tanda depresi sistem saraf pusat, hipotonia otot yang parah, kecenderungan ptosis, asidosis laktat metabolik dekompensasi, keterlambatan perkembangan psikomotorik, disfagia, kurva berat badan datar yang monoton, seringnya infeksi saluran pernafasan berulang, yang kemudian menyebabkan perkembangan. kegagalan banyak organ dan kematian, menetap pada usia 11 bulan kehidupan.

Diskusi

Dalam pengamatan kami, hidronefrosis di sebelah kanan, kista subependymal otak dan obstruksi usus parsial akibat polihidramnion didiagnosis pada masa antenatal. Gambaran selama diagnostik USG prenatal ini telah dijelaskan dengan mutasi pada gen FBXL4. Pada sekitar 10% kasus, polihidramnion terjadi karena penyakit bawaan, termasuk penyakit metabolik keturunan. Dalam pengamatan M. Van Rij dkk. Pasien juga didiagnosis menderita polihidramnion berat pada minggu ke-30 perkembangan intrauterin dan ditemukan kerusakan organik pada struktur otak berupa hipoplasia serebelar, kista subependymal, dan pembesaran tangki magna. Deteksi prenatal kista otak subependymal juga dilaporkan dalam pengamatan T. Baroy et al. . Pada penyakit mitokondria, kasus diagnosis hidronefrosis prenatal juga telah dijelaskan.

Kondisi anak memburuk secara tajam pada akhir hari pertama kehidupan setelah periode “interval ringan”; terdapat sindrom depresi berat, hipotensi otot, gangguan pernapasan (membutuhkan ventilasi buatan), penurunan hemodinamik, dan asidosis laktat metabolik dekompensasi. Manifestasi neonatal dari sindrom penipisan mtDNA pada lebih dari 80% kasus digambarkan dalam bentuk sindrom depresi berat, hipotonia otot, ensefalopati, disfagia dengan episode regurgitasi yang dikombinasikan dengan peningkatan kadar laktat dan asidosis metabolik yang terjadi setelah “lucid interval”. " periode. Secara patogenetik, peningkatan kadar laktat disebabkan oleh gangguan fungsional rantai pernapasan, keseimbangan redoks dalam sitoplasma berubah, yang menyebabkan terganggunya fungsi siklus Krebs karena kelebihan NADH dibandingkan NAD+. . Proses ini menyebabkan peningkatan konsentrasi laktat, peningkatan rasio molar laktat/piruvat, dan konsentrasi badan keton dalam darah. Menurut literatur, kadar laktat pada anak dengan sindrom deplesi mtDNA tipe 13 berkisar antara 6,3 hingga 21 mmol/l. Terjadi peningkatan kadar laktat dalam cairan serebrospinal. Rasio molar normal komposisi laktat/piruvat adalah

berbohong<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Dalam pengamatan kami, hiperlaktatemia merupakan karakteristik laboratorium utama penyakit ini, namun tanda ini tidak terlalu spesifik. Penyebab peningkatan konsentrasi laktat dalam darah juga dapat berupa asfiksia perinatal, kelainan jantung bawaan, sepsis, penyakit hati dan ginjal, kelainan oksidasi β asam lemak, asiduria organik, gangguan metabolisme biotin, metabolisme karbohidrat, dll. ., yang menimbulkan kesulitan besar untuk diagnosis dini patologi.

Saat memeriksa pasien, terdapat perbedaan antara tanda-tanda klinis dari proses infeksi dengan asidosis laktat dekompensasi dan penanda negatif dari respon inflamasi sistemik yang dikombinasikan dengan tidak adanya fokus infeksi dan bakteremia. Selama terapi posindrom, ada beberapa perbaikan pada kondisi anak, namun gangguan neurologis dan asidosis laktat parah tetap ada, sehingga memungkinkan untuk mencurigai adanya penyakit metabolik. Saat mempelajari spektrum asam amino, terungkap peningkatan konsentrasi alanin, leusin dan ornitin, yang sering ditemukan pada asidosis laktat. Tingkat laktat dalam urin, serta metabolit siklus Krebs (asam fumarat, piruvat, suksinat), meningkat secara signifikan, yang juga merupakan karakteristik dari sejumlah penyakit mitokondria. Perubahan serupa pada asam organik dalam urin dijelaskan oleh M.C. Van Rij dkk. dalam observasi klinis ulang

seorang anak dengan sindrom deplesi mtDNA tipe 13.

Pada pasien kami, konsentrasi FGF-21 dalam plasma melebihi batas atas normal sebanyak 2 kali lipat, dan konsentrasi GDF-15 lebih dari 7 kali lipat. Data ini konsisten dengan publikasi terbaru yang menunjukkan bahwa GDF-15 adalah penanda patologi mitokondria yang lebih sensitif. Pada bentuk sindrom penipisan mtDNA hepatoserebral, tingkat kedua penanda meningkat rata-rata 15 kali lebih tinggi dari batas normal. Pada usia 8 hari kehidupan, anak tersebut menjalani MRI otak, yang mengungkapkan tanda-tanda yang sangat spesifik dari bentuk penyakit mitokondria ensefalomiopati: lesi simetris pada inti subkortikal dalam bentuk perubahan kistik.

Oleh karena itu, makalah ini menyajikan pengamatan pasien dengan manifestasi penyakit mitokondria neonatal - sindrom deplesi mtDNA tipe 13, yang disebabkan oleh mutasi pada gen FBXL4. Tanda-tanda pertama penyakit ini tidak spesifik dan bersifat kompleks gejala mirip sepsis yang muncul setelah jangka waktu tertentu pada kondisi anak. Ada sindrom depresi berat, hipotonia otot, serta asidosis laktat persisten, peningkatan kadar biomarker mitokondria FGF-21 dan GDF-15 dalam plasma darah dan lesi simetris pada struktur subkortikal pada MRI otak. Saat ini, tidak ada pengobatan patogenetik untuk sindrom penipisan mtDNA, namun identifikasi genotipe pasien memberikan dasar untuk diagnosis prenatal, yang akan membantu mencegah kelahiran kembali anak yang terkena dampak dalam keluarga.

SASTRA (REFERENSI)

1. Wallace DC. Penyakit mitokondria pada manusia dan tikus. Sains 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Pengobatan gangguan mitokondria. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2012; 4: 1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Kesalahan Metabolisme Bawaan - Deteksi Dini, Gejala Utama dan Pilihan Terapi. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Epidemiologi gangguan mitokondria-masa lalu, sekarang dan masa depan. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. dkk. Gangguan mitokondria onset neonatal pada 129 pasien: karakteristik klinis dan laboratorium dan pendekatan baru untuk diagnosis. J Mewarisi Metab Dis 2012; 35: 749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Gangguan fosforilasi oksidatif mitokondria yang terjadi pada neonatus: manifestasi klinis dan diagnosis enzimatik dan molekuler. Pediatri 2015; 122: 1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Gangguan mito-

fungsi kondrial. Opini Saat Ini Pediatr 2008; 20: 471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onken-hout W., Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. dkk. Polihidramnion dan atrofi serebelar: presentasi ensefalomiopati mitokondria prenatal yang disebabkan oleh mutasi pada gen FBXL4. Perwakilan Kasus Clin 2016; 4 (4): 425-428. DOI: 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Pengobatan mitokondria. Sebuah pedoman klinis. Edisi pertama. Belanda. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.

10. Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baidakova G.V., It-kis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Biomarker dalam diagnosis dan pemantauan pengobatan penyakit organel seluler. Genetika Medis 2016; 15 (7): 3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Spektrum penyakit mitokondria yang semakin luas: Pergeseran paradigma diagnostik. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4):1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Needham M. Fibroblast growth factor 21 adalah bio-marker sensitif penyakit mitokondria. Neurologi. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. dkk. Ringkasan protein mitokondria menjelaskan biologi penyakit kompleks I. Sel 2008; 134 (1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Sindrom penipisan mitokondria dalam praktik neurologis: gambaran klinis dan diagnostik DNA. Neurologi dan Bedah Saraf (Eropa Timur) 2013; 19 (3): 97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Cacat pemeliharaan DNA mitokondria. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6):1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gauthier S.V., Tsyryulnikova O.M. Defisiensi deoksiguanosin kinase mitokondria. Buletin Universitas Kedokteran Negeri Rusia 2009; 1:27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Polimorfisme klinis ensefalomiopati mitokondria disebabkan oleh mutasi gen gamma polimerase. Ros Vestn Ped dan Perinatol 2012; 57: 4(2): 54-61.

18. Bonnen PE, Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. dkk. Mutasi pada FBXL4 menyebabkan ensefalopati mitokondria dan gangguan pemeliharaan DNA mitokondria. Apakah J Hum Genet 2013; 93: 471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. dkk. Mutasi di FBXL4, pengkodean

Diterima pada 20/05/17

dukungan yang perlu dilaporkan.

protein mitokondria, menyebabkan ensefalomiopati mitokondria awitan dini. Apakah J Hum Genet 2013; 93: 482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Parameter klinis, morfologi, biokimia, pencitraan dan hasil pada 21 orang dengan cacat pemeliharaan mitokondria terkait dengan mutasi FBXL4. J Mewarisi Metab Dis 2015; 38 (5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. Karakterisasi Biokimia dan Bioenergi Terperinci dari Penipisan DNA Mitokondria Ensefalomiopati Terkait FBXL4. Laporan JIMD 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. dkk. Mutasi baru pada FBXL4 pada anak Norwegia dengan sindrom penipisan DNA mitokondria ensefalomiopati 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J.T., Koepp D.M., Zhu C., Elledge S.J., Harper J.W. dkk. Keluarga protein F-box mamalia. Saat ini Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Kasus hiperlaktasemia yang tidak biasa pada neonatus. Magang J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Profil Metabolik Asam Organik Urin dengan Kromatografi Gas Kapiler Tunggal dan Multikolom. J Kromatografi Sci 1989; 27 (1): 23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Deteksi penghapusan seluruh gen FH baru di propositus yang mengarah ke diagnosis prenatal berikutnya pada saudara kandung dengan defisiensi fumarase. Am J Med Genet Bagian A 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hidramnion: prevalensi anomali dan deteksi sonografi. Obstet Ginekol 2002; 100: 134-139.

28. Raju GP, Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. dkk. Kasus penyakit penyimpanan glikogen bawaan tipe IV dengan mutasi GBE1 baru. J Anak Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez MA, Ramos F. dkk. GDF-15 Meningkat pada Anak-anak dengan Penyakit Mitokondria dan Diinduksi oleh Disfungsi Mitokondria. PLoS SATU 2016; 11 (2): e0148709.