Kompleman sisteminin proteinleri: özellikleri ve biyolojik aktivitesi. Tamamlayıcı düzenleyici mekanizmalar

Tamamlayıcı ve aktivasyonu

Not 1

Tamamlayıcı sitoplazmada ve hücrelerin yüzeyinde bulunan, sayıları 30'un üzerinde olan karmaşık bir protein sistemidir.

Kompleman, çeşitli spesifik uyaranlarla aktive edilen bir dizi enzimdir. Bu durumda hızlı, çoğaltılmış bir yanıt oluşur: birincil sinyal, bir reaksiyonun ürününün bir sonraki reaksiyon için bir enzim-katalizörü olarak görev yaptığı bir kademeli süreci başlatır.

Tamamlayıcı önemlidir ayrılmaz parça Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, aktive edilmiş veya bozulmuş ürünlerin bir dizi koruyucu işlevi olduğundan.

Pek çok tamamlayıcı bileşen “C” sembolü ve keşif kronolojisine karşılık gelen bir sayı ile gösterilir.

Kompleman sisteminin bazı bileşenlerinin kısa özellikleri

Diğer tamamlayıcı bileşenlerle karşılaştırıldığında vücut, en önemli işlevleri yerine getiren C3 bileşenini içerir.

Not 2

İÇİNDE normal koşullar$C3$ proteini işlevsel olarak benzer bir molekül oluşturmak üzere sürekli olarak bölünür. Daha sonra, diğer tamamlayıcı bileşenlerle, faktör B ile etkileşime girdiğinde ve magnezyum iyonlarının varlığında, yeni bir önemli enzimatik aktiviteye sahip yeni bir protein oluşur; bu, $C3$-konvertazdır.

$C3$ bölme oyunları önemli rol Patojenik mikropları ortadan kaldırmak için.

Enfeksiyon sırasında $C3$ konvertaz stabilize edilir ve kompleman alternatif bir yol yoluyla aktive edilir:

• çok sayıda mikroorganizmanın varlığında $C3$-konvertaz aktivitesi ortaya çıkar;
• oluşturulmuş çok sayıda$C3$ dekolte ürünleri;
• mikrobiyal hücrelerin yüzeyine bağlanma meydana gelir;
• bağlı konvertaz, daha fazla stabilizasyonunu destekleyen propidin proteininden etkilenir;
• Mikrobiyal hücrelerin yüzeyinde büyük miktarda $C3b$ proteini birikir.

1. Kompleman, mikrobiyal yüzey karbonhidratları bir kan plazma proteini olan mannoz bağlayıcı lektine (MBL) bağlandığında aktive olur.

   • MSL, bakteri hücrelerini oluşturan mannoz kalıntılarına ve diğer karbonhidratlara bağlanır;
   • tamamlayıcının aktivasyonuyla sonuçlanan bir dizi reaksiyon başlatılır;
   • MSL, serin proteazlarla etkileşime girerek komplemanı aktive eder;
   • $C3$'ın aktivasyonu, pozitif bir geri besleme mekanizmasının eylemini ve bir membran parçalama kompleksinin oluşumunu başlatır.

2. $C3$ bölünmesiyle başlatılan reaksiyonlar, membran parçalayıcı kompleksin oluşumuna yol açar.

   • bir dizi dönüşümün sonucu olarak, lipit çift katmanına nüfuz edebilen ve bir membran parçalama kompleksi (MLC) oluşturmak üzere polimerleşebilen bir amfipatik molekül oluşur;
   • LMC, su ve elektrolitlere karşı tamamen geçirgen olan bir zar ötesi kanal oluşturur;
   • Yüksek hücre içi basınç ve sodyum iyonlarının girişi nedeniyle su hücreye girerek lizize yol açar.

Komplemanın biyolojik fonksiyonları

Tamamlayıcı aşağıdaki koruyucu işlevleri yerine getirir:

1. $C3b$ bileşeni kompleman reseptörlerine bağlanır. Fagositik hücreler, mikrobiyal hücrelerin fagositlere bağlanmasını ve ardından fagositozu kolaylaştıran $C3b(CR1)$ ve $C3bi(CR3)$ tamamlayıcı bileşenleri için reseptörler taşır. $C3bc$'nin mikrobiyal hücreler tarafından bağlanması işlemine opsonizasyon denir.

2. Kompleman aktive edildiğinde biyolojik olarak aktif parçalar salınır. $C3$ ve $C5$ molekülleri bölündüğünde, anafilatoksin olan ve bir dizi önemli işlevi yerine getiren küçük peptitler $C3a$ ve $C5a$ oluşur:

   • koruyucu aracıların (histamin, tümör nekroz faktörü, lökotrien $B4$, vb.) salınmasına neden olur;
   • eozinofilleri etkiler, $C5a$ – nötrofiller;
   • hücrelerde solunum aktivitesini uyarmak;
   • $C3b$ için yüzey reseptörlerinin ifadesinin arttırılması;
   • $5a$ – nötrofiller için güçlü bir kemotaktik ajan;
   • kılcal damarların endotelini etkiler, kan damarlarını genişletir ve geçirgenliğini arttırır.

3. Membranı parçalayan kompleman kompleksi membrana zarar verir.

4. Kompleman antikor oluşumunun indüksiyonunda rol alır. $C3b$ reseptörü, $B$ hücre aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynar. $B$ hücrelerinin çoğalması ve bunların antikor sentezi, antijenin hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasıyla indüklenen aktivasyona bağlıdır. $C3b$ varlığında, $B$ hücrelerinin aktivasyonu için eşik antijen konsantrasyonu azalır, dolayısıyla vücutta çok daha düşük bir antijen içeriği ile aktive edilirler.

Organizma. Hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklığın önemli bir bileşenidir.

İÇİNDE XIX sonu yüzyılda kan serumunun bakteri yok edici özelliklere sahip belirli bir “faktör” içerdiği tespit edilmiştir. 1896'da Paris'teki Pasteur Enstitüsü'nde çalışan Belçikalı genç bilim adamı Jules Bordet, peynir altı suyunun iki madde içerdiğini gösterdi. farklı maddeler kombine etkisi bakterilerin parçalanmasına yol açar: termostabil bir faktör ve termostabil bir faktör (serum ısıtıldığında özelliklerini kaybeder) faktörü. Isıya dayanıklı faktörün yalnızca belirli mikroorganizmalara karşı etkili olduğu, ısıya dayanıklı faktörün ise spesifik olmayan antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu ortaya çıktı. Termolabil faktör daha sonra adlandırıldı Tamamlayıcı. "Tamamlayıcı" terimi 1890'ların sonlarında Paul Ehrlich tarafından icat edildi. Ehrlich, humoral bağışıklık teorisinin yazarıydı ve immünolojiye daha sonra genel kabul görecek birçok terim kazandırdı. Teorisine göre, bağışıklık reaksiyonlarından sorumlu hücrelerin yüzeylerinde antijenleri tanımaya yarayan reseptörler bulunur. Artık bu reseptörlere "antikorlar" diyoruz (lenfositlerin değişken reseptörünün temeli, zara bağlanan IgD sınıfının bir antikorudur, daha az sıklıkla IgM'dir. Karşılık gelen antijenin yokluğunda diğer sınıfların antikorları hücrelere bağlanmaz. ). Reseptörler spesifik bir antijene ve ayrıca kan serumunun ısıya dayanıklı antibakteriyel bileşenine bağlanır. Ehrlich, ısıya dayanıklı faktöre "tamamlayıcı" adını verdi çünkü kanın bu bileşeni hücreler için "bir tamamlayıcı görevi görüyor" bağışıklık sistemi.

Ehrlich, tıpkı bir reseptörün belirli bir antijene bağlanması gibi, her biri kendi reseptörüne bağlanan birçok tamamlayıcının olduğuna inanıyordu. Buna karşılık Bordet, yalnızca tek bir tür "tamamlayıcının" olduğunu savundu. 20. yüzyılın başında anlaşmazlık Borde'un lehine çözüldü; Komplemanın spesifik antikorların katılımıyla veya bağımsız olarak spesifik olmayan bir şekilde aktive edilebileceği ortaya çıktı.

Kompleman, yaklaşık 20 etkileşimli bileşen içeren bir protein sistemidir: C1 (üç proteinden oluşan bir kompleks), C2, C3, ..., C9, faktör B, faktör D ve bir dizi düzenleyici protein. Tüm bu bileşenler bir mol ile çözünür proteinlerdir. Ağırlığı 24.000 ile 400.000 arasında değişen, kanda ve doku sıvısında dolaşan. Kompleman proteinleri esas olarak karaciğerde sentezlenir ve kan plazmasındaki toplam globulin fraksiyonunun yaklaşık %5'ini oluşturur. Çoğu, bir bağışıklık tepkisi (antikorları içeren) veya doğrudan istilacı bir mikroorganizma (aşağıya bakınız) tarafından aktive edilene kadar aktif değildir. Biri olası sonuçlar tamamlayıcı aktivasyonu - sözde geç bileşenlerin (C5, C6, C7, C8 ve C9) hücre lizisine (litik veya membran saldırı kompleksi) neden olan büyük bir protein kompleksi halinde sıralı birleşimi. Geç bileşenlerin toplanması, erken bileşenlerin (C1, C2, C3, C4, faktör B ve faktör D) katılımıyla proteolitik aktivasyonun bir dizi sıralı reaksiyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu erken bileşenlerin çoğu proteoliz ile sırayla aktive edilen proenzimlerdir. Bu proenzimlerden herhangi biri spesifik bir şekilde parçalandığında, aktif bir proteolitik enzim haline gelir ve bir sonraki proenzimi parçalar vb.. Etkinleştirilen bileşenlerin çoğu zarlara sıkı bir şekilde bağlandığından, bu olayların çoğu hücre yüzeylerinde meydana gelir. Bu proteolitik kademenin merkezi bileşeni C3'tür. Bölünme yoluyla aktivasyonu, tüm kompleman aktivasyon zincirinin ana reaksiyonudur. C3, klasik ve alternatif olmak üzere iki ana yolla etkinleştirilebilir. Her iki durumda da C3, C3 konvertaz adı verilen bir enzim kompleksi tarafından parçalanır. İki farklı yol, farklı C3 konvertazların oluşumuna yol açar, ancak her ikisi de, proteolitik kaskad zincirinde daha önce aktive edilen iki kompleman bileşeninin spontan kombinasyonunun bir sonucu olarak oluşur. C3 konvertaz, C3'ü iki parçaya ayırır; bunlardan büyük olanı (C3b), C3 konvertazın yanındaki hedef hücre zarına bağlanır; Sonuç olarak bir enzim kompleksi oluşur büyük boyutlarözgüllüğü değiştirilmiş - C5 konvertaz. C5 konvertaz daha sonra C5'i böler ve böylece litik kompleksin geç bileşenlerden (C5'ten C9'a) kendiliğinden birleşmesini başlatır. Aktive edilen her enzim, bir sonraki proenzimin birçok molekülünü parçaladığından, erken bileşenlerin aktivasyon kademesi bir amplifikatör görevi görür: tüm zincirin başlangıcında aktive edilen her molekül, birçok litik kompleksin oluşumuna yol açar.

Kompleman sistemi, biyokimyasal reaksiyonların bir kademesi olarak çalışır. Kompleman üç biyokimyasal yolla aktive edilir: klasik, alternatif ve lektin yolları. Her üç aktivasyon yolu da üretir farklı varyantlar C3 konvertaz (C3'ü parçalayan protein). Klasik yol(ilk keşfedilmiştir ancak evrimsel olarak yenidir) aktivasyon için antikorlara ihtiyaç duyar (spesifik bağışıklık tepkisi, kazanılmış bağışıklık), oysa alternatif Ve lektin yollar, antikorların varlığı olmadan antijenler tarafından etkinleştirilebilir (spesifik olmayan bağışıklık tepkisi, doğuştan bağışıklık). Tamamlayıcı aktivasyonun sonucu üç vaka aynıdır: C3 konvertaz, C3'ü hidrolize ederek C3a ve C3b'yi oluşturur ve tamamlayıcı sistem elemanlarının daha fazla hidrolizine ve aktivasyon olaylarına neden olur. Klasik yolda C3 konvertazın aktivasyonu, C4bC2a kompleksinin oluşumunu gerektirir. Bu kompleks, C2 ve C4'ün C1 kompleksi tarafından bölünmesiyle oluşur. C1 kompleksi, aktivasyon için M veya G sınıfı immünoglobulinlere bağlanmalıdır.C3b, patojenik mikroorganizmaların yüzeyine bağlanır, bu da fagositlerin C3b ile ilişkili hücrelere daha fazla "ilgisine" yol açar (opsonizasyon). C5a, yeni bağışıklık hücrelerinin tamamlayıcı aktivasyon alanına çekilmesine yardımcı olan önemli bir kemo-çekici maddedir. Hem C3a hem de C5a, doğrudan mast hücresi degranülasyonuna (ve dolayısıyla inflamatuar medyatörlerin salınmasına) neden olan anafilotoksik aktiviteye sahiptir. C5b, C5b, C6, C7, C8 ve polimerik C9'dan oluşan membran saldırı komplekslerinin (MAC'ler) oluşumunu başlatır. MAC - sitolitik son ürün Kompleman sisteminin aktivasyonu. MAC, hedef hücrenin ozmotik parçalanmasına neden olan bir transmembran kanalı oluşturur. Makrofajlar kompleman etiketli patojenleri yutar.

Faktör C3b'nin bölünmesiyle oluşan Faktör C3e, nötrofillerin kemik iliğinden göçüne neden olma ve bu durumda lökositoza neden olma özelliğine sahiptir.

Klasik yol kompleksin aktivasyonuyla tetiklenir C1(bir molekül C1q ve iki molekül C1r ve C1s içerir). C1 kompleksi, C1q yoluyla antijenlerle ilişkili M ve G sınıfı immünoglobulinlere bağlanır. Heksamerik C1q, "tomurcukları" antikorların -bölgesine bağlanabilen, açılmamış lalelerden oluşan bir buket şeklindedir. Bu yolu başlatmak için tek bir IgM molekülü yeterlidir; IgG molekülleri tarafından aktivasyon daha az etkilidir ve daha fazla IgG molekülü gerektirir.

С1q Doğrudan patojenin yüzeyine bağlanır, bu C1q molekülünde konformasyonel değişikliklere yol açar ve iki molekül serin proteaz C1r'nin aktivasyonuna neden olur. C1'leri (aynı zamanda bir serin proteaz) parçalarlar. C1 kompleksi daha sonra C4 ve C2'ye bağlanır ve daha sonra bunları C2a ve C4b'yi oluşturmak üzere ayırır. C4b ve C2a, patojenin yüzeyinde birbirine bağlanır ve klasik C3 konvertaz yolu olan C4b2a'yı oluşturur. C3 konvertazın ortaya çıkışı, C3'ün C3a ve C3b'ye bölünmesine yol açar. C3b, C2a ve C4b ile birlikte klasik yolun C5 konvertazını oluşturur. C5, C5a ve C5b'ye ayrılır. C5b membranda kalır ve C4b2a3b kompleksine bağlanır. Daha sonra polimerleşen C6, C7, C8 ve C9 bağlanır ve zarın içinde bir tüp belirir. Bu durum ozmotik dengeyi bozar ve turgor sonucunda bakteri patlar. Klasik yöntem yabancı hücreyi yok ettiği için daha doğru çalışır.

Alternatif bir yol, C3'ün doğrudan patojenin yüzeyinde hidrolizi ile başlatılır. Alternatif yol, B ve D faktörlerini içerir. Onların yardımıyla C3bBb enzimi oluşur. Protein P onu stabilize eder ve uzun süreli çalışmasını sağlar.Daha sonra PC3bBb, C3'ü aktive ederek C5 konvertaz oluşumunu sağlar ve membran atak kompleksinin oluşumunu tetikler. Terminal kompleman bileşenlerinin daha fazla aktivasyonu, kompleman aktivasyonunun klasik yolu boyunca olduğu gibi aynı şekilde gerçekleşir. C3bBb kompleksindeki sıvıda B, H faktörü ile değiştirilir ve etkisizleştirici bir bileşiğin (H) etkisi altında, C3bi'ye dönüştürülür. Mikroplar vücuda girdiğinde, C3bBb kompleksi membran üzerinde birikmeye başlar ve C3'ün C3b ve C3a'ya bölünmesi reaksiyonunu katalize ederek C3b konsantrasyonunu önemli ölçüde artırır. Properdin+C3bBb kompleksine başka bir C3b molekülü eklenir. Ortaya çıkan kompleks C5'i C5a ve C5b'ye böler. C5b membran üzerinde kalır. MAC'ın daha fazla toplanması, C6, C7, C8 ve C9 faktörlerinin dönüşümlü olarak eklenmesiyle gerçekleşir. C9'un C8 ile bağlanmasından sonra, C9'un polimerizasyonu meydana gelir (18'e kadar molekül birbirine çapraz bağlanır) ve bakterinin zarına nüfuz eden, içeri su pompalanan ve bakteri patlayan bir tüp oluşturulur.

Alternatif yol klasik yoldan şu şekilde farklılık gösterir: Kompleman sistemi aktive edildiğinde, bağışıklık kompleksleri, ilk tamamlayıcı bileşenlerin (C1, C2, C4) katılımı olmadan gerçekleşir. Ayrıca antijenlerin ortaya çıkmasından hemen sonra tetiklenmesiyle de ayırt edilir - aktivatörleri bakteriyel polisakkaritler ve lipopolisakkaritler (mitojenlerdir), viral parçacıklar ve tümör hücreleri olabilir.

Lektin yolu, kompleman aktivasyonunun klasik yoluna homologdur. Klasik aktivasyon yolunun C1q benzeri bir proteini olan mannoz bağlayıcı lektini (MBL) kullanır ve membrandaki mannoz kalıntılarına ve diğer şekerlere bağlanarak çeşitli patojenlerin tanınmasına olanak tanır. MBL, esas olarak karaciğerde sentezlenen ve patojenin yüzeyine doğrudan bağlanarak kompleman kaskadını aktive edebilen kollektin proteinleri grubuna ait bir peynir altı suyu proteinidir.

Kan serumunda MBL, MASP-I ve MASP-II (Mannan-bağlayıcı lektin İlişkili Serin Proteaz, MBL-bağlayıcı serin proteazlar) ile bir kompleks oluşturur. MASP-I ve MASP-II, klasik aktivasyon yolunun C1r ve C1'lerine çok benzer ve ortak bir evrimsel ataya sahip olabilirler. Çoklu MBL aktif bölgeleri, patojenin fosfolipid çift katmanı üzerindeki yönlendirilmiş mannoz kalıntılarına spesifik bir şekilde bağlandığında, MASP-I ve MASP-II aktive edilir ve C4 proteinini C4a ve C4b'ye ve C2 proteinini C2a ve C2b'ye böler. C4b ve C2a daha sonra patojenin yüzeyinde birleşerek C3 konvertaz oluşturur ve C4a ve C2b, bağışıklık sistemi hücreleri için kemo-çekici maddeler olarak görev yapar.

Kompleman sistemi konakçı dokulara çok zararlı olabilir, dolayısıyla aktivasyonunun iyi düzenlenmesi gerekir. Çoğu bileşen yalnızca kompleksin bir parçası olarak aktiftir; aktif formlarçok kısa bir süre için varlığını sürdürebilir. Bu süre zarfında kompleksin bir sonraki bileşeniyle karşılaşmazlarsa aktif formlar kompleksle temasını kaybeder ve etkisiz hale gelir. Bileşenlerden herhangi birinin konsantrasyonu eşiğin altındaysa (kritik), tamamlayıcı sistemin çalışması fizyolojik sonuçlara yol açmayacaktır. Kompleman sistemi, kan plazmasında kompleman sistemi proteinlerinden bile daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan özel proteinler tarafından düzenlenir. Aynı proteinler vücudun kendi hücrelerinin zarlarında da bulunur ve onları tamamlayıcı sistem proteinlerinin saldırılarına karşı korur.

Kompleman sistemi, bağışıklıkla ilgili birçok hastalıkta büyük rol oynar.

İmmün kompleks hastalıklarında kompleman inflamasyonu esas olarak iki şekilde tetikler:

Zaten Ebola kanamalı ateşi enfeksiyonundan sonraki ilk saatlerde kompleman sistemi bloke oldu

Düzenleyici yok mekanizmalar birçok aşamada etkili olan tamamlayıcı sistem etkisiz olacaktır; bileşenlerinin sınırsız tüketimi, vücudun hücrelerinde ve dokularında ciddi, potansiyel olarak ölümcül hasara yol açabilir. İlk adımda C1 inhibitörü, Clr ve Cls'nin enzimatik aktivitesini ve dolayısıyla C4 ve C2'nin bölünmesini bloke eder. Etkinleştirilmiş C2 yalnızca kısa bir süre varlığını sürdürür ve göreceli istikrarsızlığı C42 ve C423'ün ömrünü sınırlar. Alternatif yolun C3 aktive edici enzimi C3bBb de kısa zaman yarı ömür, ancak propdin'in enzim kompleksi tarafından bağlanması kompleksin ömrünü uzatır.

İÇİNDE serum bir anafilatoksin inaktivatörü vardır - N-terminal arginini C4a, C3a ve C5a'dan ayıran ve böylece biyolojik aktivitelerini keskin bir şekilde azaltan bir enzim. Faktör I, C4b ve C3b'yi etkisiz hale getirir, faktör H, C3b'nin faktör I tarafından etkisizleştirilmesini hızlandırır ve benzer bir faktör olan C4 bağlayıcı protein (C4-bp), faktör I tarafından C4b'nin bölünmesini hızlandırır. Hücre zarlarının üç yapısal proteini - PK1 , membran kofaktör proteini ve hızlandırıcı faktör bozunması (FUR) - bu membranlarda oluşan C3- ve C5-konvertaz komplekslerini yok eder.

Diğer hücre zarı bileşenleri- ilişkili proteinler (aralarında en çok çalışılanı CD59'dur) - C8 veya C8 ve C9'u bağlayabilir, bu da membran saldırı kompleksinin (C5b6789) entegrasyonunu engeller. Bazı kan serumu proteinleri (aralarında en çok çalışılanlar protein S ve klusterindir), C5b67 kompleksinin hücre zarına bağlanmasını, C8 veya C9'a bağlanmasını (yani tam teşekküllü bir zar saldırı kompleksinin oluşumunu) veya başka şekilde bloke eder. bu kompleksin oluşumunu ve entegrasyonunu engeller.

Komplemanın koruyucu rolü

Nötralizasyon virüsler antikorlar C1 ve C4 tarafından güçlendirilir ve klasik veya alternatif yol boyunca oluşan C3b'nin sabitlenmesiyle daha da artar. Böylece tamamlayıcı özellikle önemli hale gelir. erken aşamalar viral enfeksiyon Antikor sayısı hala az olduğunda. Antikorlar ve kompleman, en azından bazı virüslerin enfektivitesini ve elektron mikroskobu altında görülebilen tipik kompleman "deliklerinin" oluşması nedeniyle sınırlandırır. Clq'nun reseptörüyle etkileşimi hedefi opsonize eder, yani fagositozunu kolaylaştırır.

C4a, C3a ve C5a Histamin ve diğer medyatörleri salgılamaya başlayan mast hücreleri tarafından sabitlenir, bu da vazodilatasyona, ödem ve inflamasyonun karakteristiği olan hiperemiye yol açar. C5a'nın etkisi altında monositler, inflamatuar yanıtı artıran TNF ve IL-1'i salgılar. C5a, nötrofiller, monositler ve eozinofiller için ana kemotaktik faktördür ve C3b veya bunun parçalanma ürünü iC3b tarafından opsonize edilen mikroorganizmaları fagositozlayabilmektedir. C3d'nin ortaya çıkmasına yol açan hücreye bağlı C3b'nin daha fazla etkisizleştirilmesi, onu opsonizasyon aktivitesinden mahrum bırakır, ancak B lenfositlerine bağlanma yeteneği korunur. C3b'nin bir hedef hücreye sabitlenmesi, NK hücreleri veya makrofajlar tarafından parçalanmasını kolaylaştırır.

C3b bağlanmasıÇözünmeyen bağışıklık kompleksleri ile bunları çözündürür, çünkü C3b görünüşe göre antijen-antikor kompleksinin kafes yapısını tahrip eder. Aynı zamanda bu kompleksin, kompleksi makrofajlar tarafından emileceği karaciğere veya dalağa taşıyan eritrositler üzerindeki C3b reseptörü (PK1) ile etkileşime girmesi de mümkün hale gelir. Bu fenomen, C1, C4, C2 veya C3 eksikliği olan bireylerde serum hastalığının (bağışıklık kompleksi hastalığı) gelişimini kısmen açıklamaktadır.

Tamamlayıcı - Bu, spesifik olmayan korumada, inflamasyonun seyrinde ve bakteriyel membranların ve çeşitli yabancı hücrelerin yok edilmesinde (lizis) önemli bir rol oynayan yaklaşık 20 protein içeren bir enzim sistemidir. Tamamlayıcı sistem, Latin harfi C (C1, C2, C3, vb.) ile gösterilen 9 bileşen içerir ve bunlardan ilki 3 alt bileşenden oluşur - C1q, C1r ve C1s. Kompleman sistemi aynı zamanda düzenleyici proteinleri (B, D, P) ve bu sistemin aktivasyonunu düzenleyen ve kanda dolaşan özel inhibitör bileşenleri de içerir. İkincisi, C3b'nin aktif olmayan alt birimlere ayrışmasına neden olan C1-esteraz inhibitörünü (C1-In), C3b inaktivatörü veya faktör I ve faktör H'yi içerir. Kompleman bileşenlerinin çoğu hepatositler ve mononükleer fagositler (makrofajlar ve monositler) tarafından sentezlenir. Tüm kompleman bileşenleri kanda inaktif bir durumda dolaşır.

Kompleman sisteminin aktivasyonu sürecinde, bireysel bileşenleri, spesifik ve spesifik olmayan seyri üzerinde doğrudan etkisi olan büyük (b) ve küçük (a) parçalara ayrılır. savunma reaksiyonları. Bu kuralın tek istisnası yer değiştiren C2a ve C2b parçalarıdır (C2a büyük parçadır, C2b küçük parçadır).

Amerikalı immünolog Hugh Barber'ın mecazi ifadesine göre antijen-antikor reaksiyonu sadece bir savaş ilanıdır, kompleman sisteminin aktif hale gelmesi ise askerlerin savaş için seferber edilmesidir. Aktif kompleman fragmanları ve membran saldırı kompleksi (MAC) ortaya çıktığında ateş etmeye başlarlar.

Var olmak sistemi etkinleştirmenin klasik ve alternatif yolları Tamamlayıcı. Tamamlayıcı sistemin bireysel bileşenlerinin, bir ve diğer yol boyunca aktive edildikleri için özellikleri üzerinde kısaca duralım.

Klasik aktivasyon yolu.

C1-bileşen, 3 alt bileşenden oluşan Ca2+'ya bağımlı bir bileşiktir. C1q molekülü, immünoglobulinlere bağlanmak için 6 değerliğe sahiptir, bundan sonra C1r ve C1 proenzimleri, C2 ve C4 bileşenlerinin etkinleştirilmesi nedeniyle aktif bir duruma geçer.

C2 aktif alt bileşen C1s tarafından 2 parçaya bölünür – küçük (C2b) ve büyük (C2a).

C4 küçük (C4a) ve büyük (C4b) parçalara bölünür, bundan sonra her iki parça da Ag + Ab kompleksine veya Ag onunla ilişkiliyse hücre zarına bağlanır. Bu reaksiyonlar sonucunda C3 konvertaz (C4bC2a) oluşur.

C3 tamamlayıcı sistemin ana fonksiyonlarının yerine getirildiği bir bileşendir. C3 konvertaz tarafından küçük (C3a) ve büyük (C3b) parçalara bölünür. Kısmen C3b membrana yerleşir ve onun aracılığıyla fagositlerle bağlantı oluşur. C3b'nin diğer kısmı C2a ve C4b ile ilişkili kalır, bu da C5 konvertazın (C4bC2aC3b) oluşmasıyla sonuçlanır. C3b'yi C3c (serbest) ve C3e (zara bağlı) küçük parçalara ayıran inaktivatörler vardır.

C5 C5 konvertaz tarafından küçük (C5a) ve büyük (C5b) parçalara bölünür. C3a ve C5a fragmanları mast hücrelerine etki eder ve onların degranülasyonuna neden olur. Ayrıca granülositlerin ve düz kasların fonksiyonlarını uyararak gelişimini desteklerler. inflamatuar süreçler. C5b fragmanı, membran saldırı kompleksinin (MAC) birleşmesini başlatır.

Alternatif aktivasyon yolu.

Faktör B – Hangi yolun ürünü olduğuna bakılmaksızın C3b ile kompleks oluşturan, MW'ı 100.000 Da olan bir protein.

FaktörD MW'ı yaklaşık 25.000 Da olan, C3bB kompleksi üzerinde etki eden ve konvertaz (C3bBb) oluşumuyla sonuçlanan bir enzimdir.

Faktör P– C3'ü C3a ve C3b parçalarına ayıran C3bB kompleksini stabilize eden bir protein. Ortaya çıkan C3b, B ve D faktörleriyle etkileşime girerek bir geri bildirim mekanizması yoluyla C3b konsantrasyonunda keskin bir artışa neden olur. Bu reaksiyon, C3'ü etkisiz hale getiren I ve H faktörleriyle sınırlıdır.

Bileşenler C5, C6, C7, C8, C9 kompleman aktivasyonunun klasik ve alternatif yollarında ortaktır. Bu durumda bileşen C9 yapısı ve özellikleri bakımından CTL'lerin ve NK lenfositlerinin performansına benzer.

Klasik yolun ana başlatıcıları kompleman sisteminin aktivasyonu, bağışıklık kompleksleri (Ag + Ab), stafilokoklar (protein A), C-reaktif proteinin ligandlarla kompleksleri, bazı virüsler ve virüsten etkilenen hücreler, hücrelerin hücre iskeleti elemanları ve diğerleridir. Klasik yol, alt bileşenlerini (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 ve C9'a kadar devam eden basamakları içeren C1 bileşeninin aktivasyonuyla başlar.

HAŞHAŞ C9'un hidrofobik bileşenleri nedeniyle yabancı hücrelerin zarının fosfolipid kısmına daldırılmış içi boş bir protein silindiridir (yükseklik 160 Å, iç çap yerleşik C9 moleküllerinin sayısına bağlı olarak değişir). Bu nedenle MAC performans görevi görür. Zarda oluşan delikler sayesinde hücrenin içeriği dışarı akar ve hücre ölür. Türe özgü tamamlayıcı aktivasyon inhibitörlerinin (C3b, C4b) ve C8 bağlayıcı proteinin membranında bulunması nedeniyle kişinin kendi hücrelerinin ölümü önlenir.

Kompleman reseptörleri eritrositler, fagositler, endotel hücreleri, mast hücreleri ve B lenfositlerinde bulunur. Hepsi komplementin C3 bileşeninin bölünme ürünlerini bağlar.

Kompleman sistemi aşağıdaki işlevleri yerine getirir:

1. Opsonik yani fagositozu uyarır. Bu etkiler C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67'nin etkisi altında gerçekleştirilir;

2. Kemotaktik– C5a, C3e, C3a vb. nedeniyle;

3. Mast hücre aktivasyonu bunun sonucunda histamin salınır, kılcal damarları genişletir ve iltihaplanma ve alerjik reaksiyonlar sırasında lokal kızarıklığa neden olur; bu fonksiyon C5a, C3a, Ba, C4a parçalarıyla ilişkilidir;

4. Bakterilerin, yabancı ve eski hücrelerin lizizi yüzeyinden koruyucu proteinlerin “soyulduğu”;

5. Çözünme C3b ve C4b fragmanları tarafından gerçekleştirilen immün kompleksler.

Kompleman sisteminin damar yatağını kana giren tek bakteri hücrelerinden temizlemeye katılımı, alternatif yol boyunca aktivasyonla ilişkilidir. Bağışıklık tepkisinin bir sonucu olarak, bu bakterilere karşı antikorlar kan serumunda birikir. Bu Ab'ler bakteri yüzeyindeki Ag'lerle etkileşime girdiğinde, kompleman sisteminin klasik yol boyunca aktivasyonu için koşullar yaratılır ve bu da bakteriyolize neden olur (Şekil 9).

C1-C4 kompleman bileşenlerinin eksikliği olan kişilerde inflamatuar hastalıkların ve piyojenik enfeksiyonların sıklıkla tekrarlaması görülür. Alternatif yolun multimoleküler enzimatik kompleks C5 konvertazını stabilize eden faktör P eksikliğine gonokok ve meningokoklara karşı artan hassasiyet eşlik eder.

Kompleman sistemi aktivitesinde azalma ( hipokomplementemi) tamamlayıcı bileşenlerin üretimindeki bir azalmadan veya bunların tüketiminin artmasından kaynaklanabilir. İkincisi, komplemanı bağlayan ve onunla birlikte fagositik hücreler tarafından yakalanan immün komplekslerin ortaya çıkmasından kaynaklanabilir. Bu şekilde damar yatağı aşırı IR'den arındırılır. Hipokomplementemi, otoimmün süreçlerde ve diğer hastalıklarda ortaya çıkan ve hastanın durumu üzerinde zararlı etkisi olan oldukça yaygın bir olgudur.

Bağışıklığı tanırken diğer spesifik olmayan direnç türlerine odaklanacağız.

Kompleman, kan serumunun karmaşık bir protein kompleksidir. Tamamlayıcı sistem içerir 30 proteinden (bileşenler veya hizipler, tamamlayıcı sistem). Aktif tamamlayıcı sistem, kademeli bir işlemden kaynaklanmaktadır: önceki reaksiyonun ürünü, sonraki reaksiyon için bir katalizör görevi görür. Ayrıca bir bileşenin bir kısmı etkinleştirildiğinde ilk beş bileşene bölünmesi meydana gelir. Bu bölünmenin ürünleri şu şekilde tanımlanır: kompleman sisteminin aktif fraksiyonları.

1. Parçalardan daha büyük Aktif olmayan fraksiyonun bölünmesi sırasında oluşan (b harfiyle gösterilir) hücre yüzeyinde kalır - kompleman aktivasyonu her zaman mikrobiyal hücrenin yüzeyinde meydana gelir, ancak kendi ökaryotik hücrelerinde meydana gelmez. Bu parça, bir enzimin özelliklerini ve sonraki bileşeni etkileyerek onu aktive etme yeteneğini kazanır.

2. Daha küçük parça(a harfiyle gösterilir) çözünür ve sıvı faza "gider", yani. kan serumuna.

B. Kompleman sisteminin kesirleri belirlenmiş farklı.

1. Dokuz – ilk önce aç– kompleman sisteminin proteinleri C harfiyle gösterilir(itibaren ingilizce kelime tamamlayıcı) karşılık gelen sayıyla.

2. Kompleman sisteminin geri kalan kısımları belirlenir diğer Latin harfleri veya bunların kombinasyonları.

Tamamlayıcı aktivasyon yolları

Kompleman aktivasyonunun üç yolu vardır: klasik, lektin ve alternatif.

A. Klasik yol tamamlayıcı aktivasyonu ana. Kompleman aktivasyonunun bu yoluna katılım - Antikorların ana işlevi.

1. Komplemanın klasik yolla aktivasyonu Lansmanlar bağışıklık kompleksi : immünoglobulin ile antijen kompleksi (sınıf G veya M). Antikorlar onların yerini alabilir C-reaktif protein– böyle bir kompleks aynı zamanda klasik yol yoluyla komplemanı da aktive eder.

2. Kompleman aktivasyonunun klasik yolugerçekleştirillen Aşağıdaki şekilde.

A. Başta C1 fraksiyonu etkinleştirildi: Üç alt fraksiyondan (C1q, C1r, C1s) bir araya gelerek bir enzime dönüşür C1-esteraz(С1qrs).

B. C1-esteraz C4 fraksiyonunu parçalar.

V. Aktif fraksiyon C4b, mikrobiyal hücrelerin yüzeyine kovalent olarak bağlanır - burada C2 grubuna katılıyor.

d. C2 fraksiyonu, C4b fraksiyonu ile kombinasyon halinde, C1-esteraz ile yarılır. aktif fraksiyon C2b'nin oluşumu.

e. Aktif fraksiyonlar C4b ve C2b tek bir kompleks halinde – С4bС2b– enzimatik aktiviteye sahip olmak. Bu sözde Klasik yolun C3 konvertazı.

e.C3 dönüştürücü C3 fraksiyonunu parçalar, üzerinde çalışıyorum Büyük miktarlar aktif fraksiyon C3b.

Ve. Aktif fraksiyon C3b C4bC2b kompleksine bağlanır ve onu dönüştürüyor C5 konvertaz(С4bС2bС3b).

H. C5 konvertaz C5 fraksiyonunu parçalar.

Ve. Ortaya çıkan aktif fraksiyon C5b C6 fraksiyonuna katılıyor.

j. Kompleks C5bC6 C7 grubuna katılıyor.

l. Kompleks C5bC6C7 Mikrobiyal hücre zarının fosfolipid çift katmanına gömülü.

m.Bu komplekse C8 proteini bağlanır Ve C9 proteini. Bu polimer, mikrobiyal hücre zarında yaklaşık 10 nm çapında bir gözenek oluşturur ve bu, mikropun parçalanmasına yol açar (yüzeyinde bu tür birçok gözenek oluştuğundan - bir birim C3 dönüştürücünün "aktivitesi" görünümüne yol açar) yaklaşık 1000 gözenek). Karmaşık С5bС6С7С8С9, Kompleman aktivasyonu sonucu oluşanlara denir Memran saldırı kompleksi (HAŞHAŞ).

B. Lektin yolu kompleman aktivasyonu, mikrobiyal hücrelerin yüzey yapılarının karbonhidratları (mannoz kalıntıları ile) ile normal kan serum proteini - mannan bağlayıcı lektin (MBL) - kompleksi tarafından tetiklenir.

İÇİNDE
.Alternatif yol Kompleman aktivasyonu, burada sürekli olarak meydana gelen C3 fraksiyonunun kendiliğinden bölünmesinin bir sonucu olarak kan serumunda her zaman mevcut olan aktif C3b fraksiyonunun hepsinin değil, bazı mikroorganizmaların yüzey moleküllerine kovalent bağlanmasıyla başlar.

1. Diğer etkinliklergelişiyor Aşağıdaki şekilde.

A. C3b B faktörünü bağlar, C3bB kompleksini oluşturur.

B. C3b ile ilişkili formda faktör B, faktör D için bir substrat görevi görür(serum serin proteaz), onu aktif bir kompleks oluşturmak üzere parçalayan С3bВb. Bu kompleks enzimatik aktiviteye sahiptir, yapısal ve fonksiyonel olarak klasik yolun C3 konvertazına (C4bC2b) homologdur ve denir. Alternatif yol C3 konvertazı.

V. Alternatif yol C3 konvertazının kendisi kararsızdır. Kompleman aktivasyonunun alternatif yolunun başarıyla devam edebilmesi için bu enzim P faktörü ile stabilize edildi(properdin).

2. Temel bilgilerfonksiyonel fark Kompleman aktivasyonunun klasik olana kıyasla alternatif bir yolu, patojene yanıt verme hızıdır: çünkü spesifik antikorların birikmesi ve bağışıklık komplekslerinin oluşumu için zaman gerektirmez.

D. Kompleman aktivasyonunun hem klasik hem de alternatif yollarının anlaşılması önemlidir. paralel hareket etmek aynı zamanda birbirini güçlendirir (yani güçlendirir). Başka bir deyişle, kompleman "klasik ya da alternatif" yollardan değil, "hem klasik hem de alternatif" aktivasyon yollarından aktive edilir. Bu, lektin aktivasyon yolunun eklenmesiyle birlikte, farklı bileşenleri kendilerini farklı derecelerde gösterebilen tek bir süreçtir.

Kompleman sisteminin fonksiyonları

Kompleman sistemi, makroorganizmayı patojenlerden korumada çok önemli bir rol oynar.

A. Kompleman sistemi şunları içerir: mikroorganizmaların inaktivasyonu, dahil. Antikorların mikroplar üzerindeki etkisine aracılık eder.

B. Kompleman sisteminin aktif fraksiyonları fagositozu aktive eder (opsoninler - C3b veC5 B) .

B. Kompleman sisteminin aktif fraksiyonları yer alır inflamatuar bir yanıtın oluşumu.

Aktif tamamlayıcı fraksiyonlar C3a ve C5a olarak adlandırılır. anafilotoksinler diğer şeylerin yanı sıra anafilaksi adı verilen alerjik reaksiyona karıştıklarından. En güçlü anafilotoksin C5a'dır. Anafilotoksinler davranmak Makroorganizmanın farklı hücreleri ve dokuları üzerinde.

1. Etkileri Mast hücreleri ikincisinin degranülasyonuna neden olur.

2. Anafilotoksinler ayrıca düz kas kasılmalarına neden olur.

3. Ayrıca harekete geçerler damar duvarı: endotel aktivasyonuna ve geçirgenliğinde bir artışa neden olur, bu da inflamatuar reaksiyonun gelişimi sırasında sıvı ve kan hücrelerinin damar yatağından ekstravazasyonu (çıkış) için koşullar yaratır.

Ayrıca anafilotoksinler immünomodülatörler yani bağışıklık tepkisinin düzenleyicileri olarak görev yaparlar.

1. C3a Bir bağışıklık bastırıcı olarak görev yapar (yani bağışıklık tepkisini bastırır).

2. C5a bir bağışıklık uyarıcıdır (yani bağışıklık tepkisini arttırır).

SORU 10 “Dokunulmazlık bir kavramdır. Bağışıklık formlarının sınıflandırılması. Bağışıklık sisteminin organları. İmmünojenez"

Bağışıklık anlamına gelir savunma mekanizmaları Lenfositlerin katılımıyla gerçekleştirilen ve tanınmasını ve ortadan kaldırılmasını amaçlayan İç ortam organizma, bir grup molekül veya hatta molekül parçaları, “yabancı işaret” olarak kabul edilir. Bağışıklık sisteminin “kendine ait” ya da “yabancı” olarak kabul ettiği bu tür bir işareti belirtmek için “yabancı” tabiri kullanılıyor. antijen. Bu "etiketleri" - antijenleri tanıyan bağışıklık sistemi, vücudun iç ortamından uzaklaştırır:

kendi haline gelen çeşitli sebepler gereksiz hücreler,

mikroorganizmalar,

Gıda, soluma ve dış maddelerin uygulanması,

nakli.

İki tane ana bağışıklık formları- spesifik (doğuştan) ve edinilmiş. Bir sınıflandırma var Edinilmiş bağışıklık kökenine bağlı olarak doğal (spesifik olmayan direnç faktörlerinin neden olduğu doğal bağışıklık ile karıştırılmamalıdır) ve yapay olarak ikiye ayrılır.

A. Doğal kazanılmış bağışıklık doğal olarak oluşur (dolayısıyla adı).

1. Aktif Doğal kazanılmış bağışıklık, bir enfeksiyonun sonucu olarak oluşur ve bu nedenle denir. enfeksiyon sonrası.

2. Pasif doğal kazanılmış bağışıklık, plasenta yoluyla fetüsün vücuduna giren ve doğumdan sonra anne sütü yoluyla çocuğun vücuduna giren anne antikorları nedeniyle oluşur. Sonuç olarak, bu tür bağışıklık denir anne.

B. Yapay Kazanılmış bağışıklık hastada doktor tarafından oluşturulur.

1. Aktif yapay edinilmiş bağışıklık aşılama sonucu oluşur ve bu nedenle denir aşılama sonrası.

2. Pasif yapay edinilmiş bağışıklık, terapötik ve profilaktik serumların uygulanması sonucu oluşur ve bu nedenle denir. serum sonrası.

Kazanılmış bağışıklık olabiliraynı zamanda steril (bir patojenin varlığı olmadan)ve steril olmayan (vücutta bir patojenin varlığında mevcut olan),mizahi Vehücresel, sistemik Veyerel, yöne göre -antibakteriyel, antiviral, antitoksik, antitümör, antitransplantasyon.

Bağışıklık sistemi - organizmanın hücresel-genetik sabitliğini sağlayan bir dizi organ, doku ve hücre. Prensipler antijenik (genetik) saflık“dost veya düşmanın” tanınmasına dayanır ve büyük ölçüde genler ve glikoproteinler (kendi ifadelerinin ürünleri) sistemi tarafından belirlenir - majör doku uyumluluk kompleksi (MHC), insanlarda sıklıkla HLA (insan lökosit antijenleri) sistemi olarak adlandırılır.

Bağışıklık sisteminin organları.

Vurgulamak merkezi(kemik iliği - hematopoietik organ, timus bezi veya timus, bağırsak lenfoid dokusu) ve Çevresel(dalak, lenf düğümleri, bağırsak tipi mukoza zarının kendi katmanında lenfoid doku birikimleri) bağışıklık organları.

Bağışıklık sistemi içerir:

LENFOİD SİSTEM (lenfoid organlar ve lenfositler)

MONOSİT-MAKROFAGAL SİSTEM ( monositler, doku makrofajları , dentritik hücreler , mikrofajlar veyapolimoronükleer granülositler – bunlar bazofiller, eozinofiller, nötrofillerdir).

Bağışıklık sistemi seviyeleri içerir:

Organ seviye

Hücresel seviye (makrofajlar ve mikrofajlar, T ve B lenfositleri, monositler, trombositler ve diğer hücreler)

Humoral veya moleküler seviye(immünoglobulinler veya antikorlar, sitokinler, interferonlar vb.).

SİTOKİNLER– Bağışıklık sistemi hücrelerinin birbirleriyle ve diğer sistemlerle etkileşimini sağlayan biyolojik olarak aktif moleküller

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ORGANLARI

A. MERKEZİ ORGANLAR:

Timus

Kemik iliği

İŞLEV: İmmünokompetan hücrelerin oluşumu, antijenden bağımsız farklılaşması ve çoğalması.

B. ÇEVRE ORGANLARI:

Lenf düğümleri

Dalak

Mukoza zarının lenfoid dokusu (bağırsaktaki Peyer yamaları, ek, bademcikler, akciğerlerde ve bağırsaklarda yaygın lenfosit birikimleri, vb.).

İŞLEV: İmmünkompetan hücrelerin antijene bağımlı farklılaşması ve çoğalması.

Bağışıklık sistemi yeterli hücreler için öncü hücreler kemik iliği tarafından üretilir. Kök hücrelerin bazı torunları lenfositlere dönüşür. Lenfositler, T ve B olmak üzere iki sınıfa ayrılır. T lenfositlerin öncülleri, bağışıklık tepkisine katılabilecek hücrelere olgunlaşacakları timusa göç eder. İnsanlarda B lenfositleri kemik iliğinde olgunlaşır. Kuşlarda olgunlaşmamış B hücreleri, olgunluğa eriştikleri Fabricius bursasına göç eder. Olgun B ve T lenfositleri periferik lenf düğümlerini doldurur. Böylece, Bağışıklık sisteminin merkezi organları, immün yeterli hücrelerin oluşumunu ve olgunlaşmasını gerçekleştirir, periferik organlar, antijenik stimülasyona yeterli bir bağışıklık tepkisi sağlar - antijenin "işlenmesi", tanınması ve lenfositlerin klonal çoğalması -antijene bağımlı farklılaşma.