Mitokondriyal DNA tükenme sendromu belirtileri. Çocuklarda mitokondriyal hastalıklar

Patogenetik bağlantılarından biri sekonder mitokondriyal yetmezlik olan çok sayıda kronik hastalık vardır. Listeleri tam olmaktan uzak ve bu güne kadar genişliyor.

Tüm bu bozukluklar polimorfiktir, değişen derecelerde şiddete sahip olabilir ve çeşitli alanlardaki tıp uzmanlarının ilgisini çeker - nörologlar, kardiyologlar, neonatologlar, nefrologlar, cerrahlar, ürologlar, kulak burun boğaz uzmanları, göğüs hastalıkları uzmanları vb.

Verilerimize göre, hastalıklarının semptom kompleksindeki tüm engelli çocukların en az üçte birinde hücresel enerjide çoklu sistem bozukluğu belirtileri var. Son yıllarda doku hipoksisi olasılığının yüksek olduğu hastalıklara sahip çocukların sayısının önemli ölçüde arttığı unutulmamalıdır.

Yakın zamanda Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü'nde, genetik kliniğe farklılaşmamış fiziksel ve nöropsikotik gelişim bozuklukları ile başvuran çocuklarda yapılan araştırmalar, bunların yarısının hücresel enerji metabolizmasında rahatsızlık olduğunu gösterdi. Bu enstitünün çalışanları, çocuklarda aşağıdaki patolojilerde mitokondriyal bozuklukların varlığını keşfeden ilk kişilerdi: bağ dokusu hastalıkları (Marfan ve Ehlers-Danlos sendromları), tüberoz skleroz, büyüme geriliğinin eşlik ettiği bir dizi endokrin olmayan sendrom (osteokondrodisplazi, Aarskog sendromu, Silver-Russell sendromu, vb.), Mitokondriyal eksikliğin bir dizi kalp, kalıtsal, cerrahi ve diğer hastalıkların seyri üzerindeki etkisi ortaya çıktı. Smolensk Tıp Akademisi personeli ile birlikte, hastalık süresi 5 yıldan fazla olan çocuklarda tip 1 diyabette dekompanse mitokondriyal yetmezlik tanımlanmıştır.

Ekopatojenik faktörlerin neden olduğu çoklu sistem mitokondriyal fonksiyon bozuklukları özellikle dikkat çekicidir. İkincisi arasında hem iyi bilinenler (örneğin, karbon monoksit, siyanür, ağır metal tuzları) hem de nispeten yakın zamanda açıklananlar (öncelikle bir dizi ilacın yan etkileri - azidotimidin, valproat, aminoglikozitler ve diğerleri) bulunmaktadır. Ayrıca bu grup aynı zamanda bir takım beslenme bozukluklarının (öncelikle B vitaminlerinin eksikliği) neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluklarını da içermektedir.

Son olarak şunu da belirtmek gerekir ki, birçok araştırmacıya göre mitokondriyal fonksiyon bozukluklarının sayısındaki artış, yaşlanmanın asıl olmasa da en önemli mekanizmalarından biridir. 2001 yılında Venedik'te düzenlenen Uluslararası Mitokondriyal Patoloji Sempozyumunda, yaşlanma sırasında ortaya çıkan spesifik mitokondriyal DNA mutasyonlarının keşfi bildirildi. Bu mutasyonlar genç hastalarda tespit edilemese de yaşlı kişilerde vücudun çeşitli hücrelerinde %50'nin üzerinde sıklıkla tespit edilmektedir.

Patogenez.

Akut iskemi koşulları altında bir sinir hücresine oksijen taşınmasında bir azalma, mitokondride bir dizi düzenleyici fonksiyonel ve metabolik değişikliğe yol açar; bunların arasında mitokondriyal enzim komplekslerinin (MEC'ler) durumundaki bozukluklar öncü bir rol oynar ve bu da baskılanmaya yol açar. Aerobik enerji sentezi. Vücudun akut oksijen eksikliğine karşı genel tepkisi, acil düzenleyici telafi edici mekanizmaların aktivasyonu ile karakterize edilir. Bir nöronal hücrede, gen ekspresyonundan ve adaptif özelliklerin oluşumundan sorumlu olan hücre içi sinyal iletiminin kademeli mekanizmaları aktive edilir. Bu aktivasyon, 2-5 dakikalık oksijen açlığından sonra kendini gösterir ve MPA-1'in baskılanmasıyla ilişkili solunumdaki azalmanın arka planında meydana gelir. Gene bağımlı adaptif reaksiyonların oluşumu için gerekli olan hücre içi sinyal sistemlerinin adaptif süreçlerine katılımın doğrulanması, protein kinazların aktivasyonudur - bu sistemlerin son bağlantıları, mito-KATP kanalının açılması, ilgili ATP'nin arttırılması -bağımlı K+ taşınması ve artan H2O2 üretimi.

Adaptif reaksiyonların bu aşamasında, ürünleri geç etkili genlerin ifadesini düzenleyen erken gen aileleri anahtar bir rol oynar. Bugüne kadar beyindeki bu tür genlerin, nöronal esneklik, öğrenme ve nöronların hayatta kalma/ölüm süreçlerinde önemli bir rol oynayan NGFI-A, c-jun, junB, c-fos'u içerdiği tespit edilmiştir. Önkoşullamanın koruyucu etki göstermesi ve hipoksiye duyarlı beyin yapılarında şiddetli hipoksik maruziyetin neden olduğu bozuklukların düzeltilmesi durumunda, tüm bu genlerin mRNA'sının yanı sıra mitokondriyal antioksidan genlerin mRNA'sının ekspresyonunda da bir artış gözlendi.

Azalan oksijen içeriği koşullarında daha uzun süre kalmaya, enerji metabolizmasının ekonomikleştirilmesi (oksidatif metabolizma enzimlerinin kinetik özelliklerinde bir artışın eşlik ettiği değişiklikler) ile karakterize edilen yeni bir oksijen homeostazisi düzenleme seviyesine geçiş eşlik eder. Oksidatif fosforilasyonun etkinliğinde, bu yeni modda çalışmalarına izin veren bir dizi enzime sahip yeni bir küçük mitokondri popülasyonunun ortaya çıkması). Ek olarak, bu koşullar altında hücresel düzeyde hipoksiye adaptasyon, birçok hücresel ve sistemik fonksiyonun düzenlenmesinde rol oynayan ve adaptif hücrelerin oluşumu için gerekli olan hipoksi ile indüklenebilir geç etkili genlerin transkripsiyonel ekspresyonu ile yakından ilişkilidir. özellikler. Düşük oksijen konsantrasyonlarında bu sürecin öncelikle tüm dokularda hipoksi sırasında indüklenen spesifik bir transkripsiyon faktörü (HIF-1) tarafından kontrol edildiği bilinmektedir. 90'lı yılların başında keşfedilen bu faktör, oksijen homeostazisinin ana düzenleyicisi olarak işlev görür ve vücudun doku hipoksisine yanıt olarak hücreye oksijen dağıtım mekanizmasından sorumlu proteinlerin ekspresyonunu kontrol ettiği bir mekanizmadır; Doku oksijenlenmesindeki değişikliklere adaptif hücre tepkilerini düzenler.

Şu anda bunun için 60'tan fazla doğrudan hedef gen tanımlanmıştır. Bunların hepsi oksijen dağıtımının (eritropoez, anjiyogenez), metabolik adaptasyonun (glikoz taşınması, artan glikolitik ATP üretimi, iyon taşınması) ve hücre çoğalmasının iyileştirilmesine katkıda bulunur. HIF-1 tarafından düzenlenen ürünler farklı fonksiyonel seviyelerde etki gösterir. Bu aktivasyonun nihai sonucu hücreye O2 sağlanmasında bir artıştır.

HIF-1'in tanımlanması ve klonlanması, bunun iki alt birimden oluşan heterodimerik redoks duyarlı bir protein olduğunu ortaya çıkardı: indüklenebilir şekilde eksprese edilen oksijene duyarlı alt birim HIF-1b ve yapısal olarak eksprese edilen alt birim HIF-1b (aril hidrokarbon reseptörü nükleer translokatörü). ARNT). Arilkarbon reseptörü (AHR) ile heterodimerleşerek fonksiyonel bir dioksin reseptörü oluşturur. HIF-1b ailesinin diğer proteinleri de bilinmektedir: HIF-2b, HIF-3b. Bunların tümü, her bir alt birimin amino asit terminal kısmında, çok çeşitli transkripsiyon faktörlerinin karakteristiği olan ve DNA'nın dimerizasyonu ve bağlanması için gerekli olan bir bazik sarmal-ilmek-sarmal (bHLH) alanını içeren temel proteinler ailesine aittir.

HIF-1b, 826 amino asit kalıntısından (120 kD) oluşur ve C-terminal ucunda iki transkripsiyonel alan içerir. Normoksik koşullar altında sentezi düşük oranda gerçekleşir ve proteazomlar tarafından hızlı bir şekilde her yerde bulunup bozunmaya uğradığından içeriği minimum düzeydedir. Bu süreç, HIF-1b'nin birincil yapısında bulunan oksijene bağımlı bozunma alanı (ODDD) ve onun spesifik oksijene bağımlı bozunma alanı (ODDD), bir tümör büyüme baskılayıcısı olan von Hippel Lindau (VHL) proteini ile etkileşimine bağlıdır. Dokularda yaygın olarak bulunur ve protein ligaz görevi görür.

Bu düzenlemenin moleküler temeli, HIF-1b yapısının bir parçası olan iki prolin kalıntısı P402 ve P564'ün toplu olarak "prolil hidroksilaz alanı (PHD) proteinleri" olarak bilinen üç enzimden biri tarafından O2'ye bağımlı hidroksilasyonudur. HIF-1b'nin VHL proteinine bağlanması için gerekli olan “HIF-1b-prolil hidroksilazlar.” Sürecin zorunlu bileşenleri ayrıca b-ketoglutarat, C vitamini ve demirdir. Bununla birlikte, C-terminal transaktivasyon alanındaki (C-TAD) asparajin kalıntısının hidroksilasyonu meydana gelir ve bu, HIF-1b'nin transkripsiyonel aktivitesinin baskılanmasına yol açar. ODDD'deki prolin kalıntılarının ve asparajin kalıntısının hidroksilasyonundan sonra HIF-1b, VHL proteinine bağlanır, bu da proteazomal bozunmanın bu alt birimini erişilebilir hale getirir.

Şiddetli oksijen eksikliği koşulları altında, normoksinin özelliği olan prolil kalıntılarının oksijene bağlı hidroksilasyon süreci bastırılır. Bu nedenle VHL, HIF-1b ile temas kuramaz, proteozomlar tarafından parçalanması sınırlıdır, bu da birikimini mümkün kılar. Bunun tersine p300 ve CBP, HIF-1b'ye bağlanabilir çünkü bu süreç asparaginil hidroksilasyona bağlı değildir. Bu, HIF-1b'nin aktivasyonunu, çekirdeğe translokasyonunu, konformasyonel değişikliklere yol açan HIF-1b ile dimerizasyonu, geniş bir HIF-1- aralığının aktivasyonunu tetikleyen bir transkripsiyonel aktif kompleksin (HRE) oluşumunu sağlar. bağımlı hedef genler ve hipoksiye yanıt olarak koruyucu adaptif proteinlerin sentezi.

Hücre içi sinyal iletiminin yukarıdaki mekanizmaları, hücrenin hipoksiye adaptasyonu sırasında meydana gelir. Uyum bozukluğu meydana geldiğinde, hücrede önemli miktarda ROS konsantrasyonu birikir ve apoptotik ölüm süreçleri aktive olur.

Bunlardan ilki özellikle fosfatidilserinin dış membran tabakasına geçişi ve ROS ve NO'nun etkisi altında DNA parçalanmasıdır. Bu membranda fosfatidilserin genellikle yalnızca iç lipit tabakasında bulunur. Bu fosfolipidin bu asimetrik dağılımı, fosfatidilserini plazma zarının dış lipid katmanından iç katmanına aktaran özel bir taşıma ATPazının etkisinden kaynaklanmaktadır. Bu ATPaz ya fosfatidilserinin oksitlenmiş formu tarafından etkisiz hale getirilir ya da oksitlenmiş fosfolipidi "tanımaz". Bu nedenle fosfatidilserinin ROS yoluyla oksidasyonu, plazma zarının dış katmanında görünmesine yol açar. Görünüşe göre dış lipit tabakasında fosfatidilserini tespit eden özel bir reseptör var. Fosfatidilserine bağlanan bu reseptörün hücreye apoptotik bir sinyal gönderdiği varsayılmaktadır.

Fosfatidilserin, belirli bir tür beyaz kan hücresinin neden olduğu sözde zorunlu apoptozda önemli bir rol oynar. Hücre zarının dış katmanında fosfatidilserin bulunan bir hücre, apoptozunu başlatan bu beyaz kan hücreleri tarafından "tanınır". Lökositlerin kullandığı apoptojenik mekanizmalardan biri, lökositlerin perforin ve granzim proteinlerini hedef hücre yakınındaki hücreler arası boşluğa salgılamaya başlamasıdır. Perforin hedef hücrenin dış zarında delikler açar. Granzimler hücreye girer ve hücrede apoptozu tetikler.

Lökosit tarafından hedef hücreyi apoptoza girmeye zorlamak için kullanılan bir diğer yöntem, hedef hücreyi, plazma zarının özel bir zar ötesi solunum zinciri yoluyla lökosit dışında üretilen süperoksit ile bombardıman etmektir. Bu zincir, hücre içi NADPH'yi oksitler ve buradan elektronlar flavin'e ve daha sonra lökosit dışında süperoksiti serbest bırakmak üzere oksijen tarafından oksitlenebilen özel bir sitokrom b'ye aktarılır. Süperoksit ve ondan oluşan diğer ROS, hedef hücrenin plazma zarındaki fosfatidilserini oksitler, böylece bu fosfolipid tarafından hücreye gönderilen apoptotik sinyali arttırır.

Ayrıca lökositler arasında tümör nekroz faktörü de bulunmaktadır. TNF, hedef hücrenin plazma zarının dışındaki reseptörüne bağlanır ve apoptozu tetiklemek için birkaç paralel yolu aktive eder. Bunlardan birinde procaspase-8'den aktif kaspaz-8 oluşuyor. Kaspaz-8, aktif formu tBid'i (kesilmiş Teklif) oluşturmak için sitozolik protein Teklifini parçalayan bir proteazdır. tBid, başka bir protein olan Bax'ın konformasyonunu değiştirerek mitokondrinin dış zarında protein geçirgen bir kanalın oluşumuna neden olur ve bu da bunların zarlar arası boşluktan sitozole salınmasına yol açar.

ROS'a bağlı apoptoz yollarının çeşitliliği, Şekil 2'de gösterilmektedir. 1. Gerçek tablo muhtemelen daha da karmaşıktır, çünkü TNF'ye ek olarak her biri kendi reseptörü aracılığıyla etki eden başka hücre dışı apoptoz indükleyicileri (sitokinler) vardır. Ayrıca proapoptotik sistemlere karşı çıkan antiapoptotik sistemler de vardır. Bunlar arasında Bax'ın proapoptotik aktivitesini inhibe eden Bcl-2 gibi proteinler; daha önce bahsedilen kaspaz inhibitörleri (IAP); TNF tarafından indüklenen NFkB (nükleer faktör kB) proteini. NFkB, süperoksit dismutazı ve diğer antioksidan ve antiapoptotik proteinleri kodlayanlar dahil olmak üzere bir grup genden oluşur.

Tüm bu zorluklar, bir hücre için, hatalı eylemlerini önlemek için tüm diğer olasılıklar tükendiğinde, "intihar kararının" son çare olduğu gerçeğini yansıtmaktadır.

Yukarıdakileri hesaba katarak, vücudu mitokondri tarafından üretilen ROS'tan korumak için tasarlanmış aşağıdaki olay senaryosunu hayal edebiliriz. Mitokondride oluşturulduktan sonra ROS, gözeneklerin açılmasına ve bunun sonucunda sitokrom C'nin sitozole salınmasına neden olur, bu da hemen ek antioksidan mekanizmaları ve ardından mitoptozu başlatır. Hücre içi mitokondriyal popülasyonun sadece küçük bir kısmı mitoptoza uğrarsa, sitokrom C ve diğer mitokondriyal proapoptotik proteinlerin sitozoldeki konsantrasyonları apoptozu aktive etmek için gerekli seviyelere ulaşmaz. Giderek daha fazla mitokondri, ROS'un süper üreticisi haline gelirse ve "açık kral taşları" haline gelirse, bu konsantrasyonlar artar ve birçok kusurlu mitokondri içeren hücrede apoptoz başlar. Sonuç olarak doku, mitokondrileri çok fazla ROS üreten hücrelerden temizlenir.

Böylece mitokondriyal disfonksiyondan geniş bir yelpazedeki nörodejeneratif bozuklukların yeni bir patobiyokimyasal mekanizması olarak bahsedebiliriz. Şu anda, iki tür mitokondriyal fonksiyon bozukluğu vardır - birincil, doğuştan genetik bir kusurun bir sonucu olarak ve ikincil, çeşitli faktörlerin etkisi altında ortaya çıkar: hipoksi, iskemi, oksidatif ve nitrozlaştırıcı stres ve proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu. Modern tıpta, mitokondriyal patoloji veya mitokondriyal fonksiyon bozukluğu olarak adlandırılan hücresel enerji değişiminin çoklu sistem bozuklukları doktrini giderek daha önemli bir yer tutmaktadır.

Mitokondriyal fonksiyon bozuklukları, mitokondrinin genetik, biyokimyasal ve yapısal ve fonksiyonel kusurlarından kaynaklanan hücresel doku solunumunun bozulmasından kaynaklanan heterojen bir patoloji grubudur. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun sınıflandırılmasının kendi geçmişi vardır. Bunlardan ilki, metabolizmadaki biyokimyasal kusurlara dayanan bir şemaydı. Klinik sendromların sistematizasyonunun da yeterince derin olmadığı ortaya çıktı; bunlar arasında daha önce aşağıdakiler ayırt edildi:

• 1) yerleşik mitokondriyal nitelikteki sendromlar;
• 2) muhtemelen mitokondriyal nitelikteki sendromlar;
• 3) sendromlar - mitokondriyal patolojinin sonuçları.

Mitokondriyal kusurla ilişkili bir hastalığın ilk sözü 1962'ye kadar uzanır: R. Luft ve ark. tiroid dışı hipermetabolizması olan bir hastada iskelet kası mitokondrisinde solunum ve fosforilasyon eşleşmesinin ihlal edildiği bir hastalık vakasını tanımladı. Sonraki yıllarda mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik, biyokimyasal ve morfolojik yönleri tanımlandı. Modifiye Gomori boyamanın kullanılması, bu yönün geliştirilmesinde önemli bir rol oynadı; bu sayede iskelet kaslarında değiştirilmiş mitokondriye sahip liflerin (düzensiz kırmızı lifler (RRF) olarak adlandırılan) tanımlanması mümkün oldu.

Daha sonra, mitokondriyal genomun ve mDNA veya nDNA mutasyonlarının keşfiyle, birincil, konjenital mitokondriyal disfonksiyon için genetik sınıflandırma ilkesini - önce basitleştirilmiş bir biçimde, sonra karmaşık bir biçimde - uygulamak mümkün oldu. Mitokondriyal patolojinin kilit alanı, mitokondriyal proteinlerden sorumlu genlerin mutasyonlarına dayanan kalıtsal sendromlardır (Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth sendromları, vb.). Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu çok çeşitli klinik semptomlarla kendini gösterir. Bu mutasyonlar tRNA, rRNA veya yapısal genleri içerebilir ve biyokimyasal olarak tüm elektron taşıma zincirindeki kusurlar veya bireysel enzimlerdeki kusurlar olarak ifade edilebilir.

1990'lar boyunca, klinik olarak tamamen farklı bozukluklara neden olan çok sayıda mitokondriyal kusurun tanımlanması, aşağıdaki özelliklerle karakterize edilen heterojen ve karmaşık sendromların tanısı konusunda klinisyenlerin kafasını karıştırdı:

• -- iskelet kasları: düşük egzersiz toleransı, hipotansiyon, yüz ve faringeal kaslar dahil proksimal miyopati, oftalmoparezi, pitozis;
• -- kalp: kardiyak aritmi, hipertrofik miyokardiyopati;
• -- CNS: optik atrofi, pigmenter retinopati, miyoklonus, demans, felç benzeri dönemler, zihinsel bozukluklar;
• - periferik sinir sistemi: aksonal nöropati, gastrointestinal sistemin bozulmuş motor aktivitesi;
• -- Endokrin sistemi: diyabet, hipoparatiroidizm, bozulmuş ekzokrin pankreas fonksiyonu, kısa boy.

Primer mitokondriyal işlev bozuklukları insanlarda bir takım farklı semptomlarla ortaya çıktığı için, klinisyenler en yaygın semptom kombinasyonlarından bazı gruplarını sendromlar halinde birleştirmeye çalışmışlardır:

• · MELAS -- Mitokondriyal Miyopati, Ensefalopati, Laktik Asidoz ve Felç benzeri ataklar (mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar).
• · CPEO/PEO -- Eksternal Oftalmopleji, Oftalmopleji plus sendromu (ekstraoküler kas hasarıyla ilişkili oftalmopleji, oftalmopleji plus sendromu).
• · KSS -- Kearns -- Sayre Sendromu -- retinopati, proksimal kas zayıflığı, kardiyak aritmi ve ataksi (retinopati, proksimal kas zayıflığı, aritmi, ataksi).
• · MERRF -- Düzensiz Kırmızı Liflerle ilişkili Miyoklonik Epilepsi (RRF saptamalı miyoklonik epilepsi).
• · LHON -- Leber Kalıtsal Optik Nöropati (optik sinirin konjenital nöropatisi).
• · Leig sendromu – infantil subakut nekrotizan ensefalopati (infantil subakut nekrotizan ensefalopati).
• · NAPR -- Nöropati, Ataksi ve Pigmenter Retinopati (nöropati, ataksi ve pigmenter retinopati).

Çok uzun zaman önce mitokondriyal fonksiyon bozukluğu yalnızca araştırmacıların ve tedaviyi bireysel olarak yürüten doktorların ilgisini çekiyordu. Bir süredir biyomedikal yaklaşımı kullanan doktorlar ve OSB'li çocukların ebeveynleri bu konu hakkında giderek daha fazla konuşmaya başladı.

Mitokondriyal kompleks, hücrelerin enerji üretiminden sorumlu kısmıdır. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, otizmin birçok belirtisinin olası nedenlerinden biri olarak görülmektedir.

Mitokondri üzerinde sistemleştirilmesi, genelleştirilmesi ve çalışan bir model oluşturulması gereken devasa miktarda veri bulunduğunu hemen belirteyim. Genetik, karmaşık kimyasal reaksiyonlar, elektron hareketi ve hücre zarı geçirgenliği; tüm bu konular OSB'li hastalarda mitokondriyal işleyişin verimliliği sorunuyla ilgilidir.

Otizmli çocukların büyük bir kısmında benzer belirtiler görülüyor; bunun nedeni şunlar olabilir: yetersiz hücre enerjisi:

• Düşük düz kas aktivitesi. Bu, özellikle mide-bağırsak sisteminin işleyişi üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir; bu, gıdanın bağırsaklarda uzun süre kalması nedeniyle reflüye (mide içeriğinin yemek borusuna geri akışı), diskineziye, kabızlığa ve maya mantarlarının büyümesine yol açar.
• Genel kas zayıflığı. Bu, sakarlığa ve zayıf kaba motor becerilere yol açar ve bu da gelişimsel gecikmelere neden olur.
• Vücut detoksifikasyonunun etkinliğinin azalması. Karaciğer gibi detoksifiye edici organlar çok büyük miktarda enerji gerektirir . Eğer orada değilse, o zaman tüm toksinler işlenmez. Sonuç olarak vücut giderek daha fazla zehirlenir ve yiyecek ve su yoluyla alınan potansiyel olarak zararlı maddeler beklenmedik derecede güçlü bir etkiye sahip olur.
• Sinir sistemine yetersiz enerji sağlanması. Bu, duyu sistemindeki sinyallerin bozulmasına yol açar. Beyinden kaslara giden sinir uyarılarının iletilmesi zorlaştığında, bu durum hareketlerin düzgünlüğünü ve hassasiyetini daha da engeller.
• Beyin hücrelerinin enerji potansiyelinde azalma. Yeterli enerjiden yoksun kalan beyin, işlevlerini tam olarak yerine getiremeyecektir: nörotransmiterleri üretip absorbe etmek, yeni hücreler yetiştirmek, eskilerden kurtulmak ve sinyalleri iletmek. Bunun sonucunda hafıza ve konsantrasyonla ilgili sorunlar ortaya çıkabilir.

Çocuğunuz bu belirtileri gösteriyorsa daha sonra doktorun görevi tüm vücut sistemlerinin işleyişini kontrol etmek ve mitokondriyal fonksiyona ilişkin laboratuvar testlerinin gerekli olup olmadığına karar vermektir.

Ayrıca okuyun Diyetin otizmin seyri üzerindeki etkisi: İyileşme şansının nerede ve nasıl aranacağı

ASD'ye eşlik eden tüm koşulların geri döndürülemez olmadığı varsayılabilir. Mitokondriyal işlev bozukluğu da dahil olmak üzere bazı eksikliklerin doyması, çocuğun vücuduna umutsuzca yoksun olduğu enerjiyi sağlayacaktır.

Sonuç olarak, neredeyse tüm vücut sistemlerinin işleyişinde, hastanın öğrenme yeteneğini geliştirecek ve topluma entegrasyonunu kolaylaştıracak bir iyileşme gözlemleyebileceğiz.

Mitokondriyal fonksiyonun bozulmasına neden olan faktör ve maddelerin listesi:

• enfeksiyonlar, özellikle viral olanlar;
• inflamatuar süreç;
• sıcaklık;
• dehidrasyon;
• uzun süreli açlık;
• aşırı sıcaklık veya don;

• parasetamol;
• steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçlar;
• antipsikotikler;
• antidepresanlar;
• antiepileptik ilaçlar;
• anestezi;
• ağır metaller;
• böcek öldürücüler;
• sigara içmek.

OSB'li çocukların ebeveynleri aşağıdaki durumlardan kaçınmalıdır:

1. Çocukların alkol kullanımı
2. Çocukların sigara dumanının etrafında olması
3. MSG içeren yiyecekler yemek (süpermarket raflarında bulunan hemen hemen tüm işlenmiş yiyecekler)
4. Yüksek ateş için parasetamol kullanılması (bunun yerine ibuprofen alın, bu daha güvenlidir)
5. Antipsikotik ilaçlar almak.

İşte liste antibiyotikler Mitokondriyal sistemin işleyişini bozan:

• Linezolid
• Rifampisin
• tetrasiklin
• Kloramfenikol
• İmipenem
• Penisilin
• Sefalosporinler

• Kinolonlar (siprofloksasin, levofloksasin, ofloksasin)
• Makrolidler (azitromisin, klaritromisin, eritromisin)
• Sülfanilamid ko-trimoksazol

Mitokondriyal bozukluklar en iyi şekilde tedavi edilir:

1. Ketojenik diyet (yüksek yağ, yeterli protein, düşük karbonhidrat)
2. Durumun iyileştirilmesine yardımcı olmak için vitamin ve besin takviyelerinin kullanılması:

• Deri altı enjeksiyon şeklinde B12 Vitamini
• B-50 gibi B kompleks vitaminleri. Bunların hepsi B vitaminleri, her biri 50 mg
• S-adenosilmetiyonin (SAM, ademetionin)
• L-sistein ve glutatyon
• Koenzim Q10
• Ginko Biloba Ekstresi
• A, C, E vitaminleri ile selenyum ve çinko minerallerini içeren antioksidan kompleksler

Mitokondriyal hastalıklar, merkezi sinir sistemi ve kas sisteminin yanı sıra vücudun diğer organ ve sistemlerinde baskın hasarla ifade edilen, klinik belirtilerin polimorfizmi ile karakterize edilen, hücresel enerji bozukluklarının bir sonucu olarak ortaya çıkan bir grup kalıtsal patolojidir. .

Mitokondriyal patolojinin alternatif bir tanımı, bunun mitokondrinin genetik, yapısal ve biyokimyasal kusurlarından, doku solunumunun bozulmasından ve bunun sonucunda enerji metabolizmasının yetersizliğinden kaynaklanan geniş bir patolojik durum grubu olduğunu belirtir.

A. Munnich'in işaret ettiği gibi, "mitokondriyal hastalıklar, herhangi bir dokuda, herhangi bir yaşta, her tür kalıtımla herhangi bir semptoma neden olabilir."

Mitokondriyal solunum zinciri aerobik metabolizmanın ana terminal yoludur. Bu nedenle mitokondriyal patolojiye sıklıkla “mitokondriyal solunum zinciri hastalıkları” (MRCH) adı verilir; Bu nispeten yeni bir hastalık sınıfıdır.

Mitokondriyal patolojinin tarihsel yönleri

R. Luft ve diğerleri. (1962), kas zayıflığı ile kas dokusundaki oksidatif fosforilasyon süreçlerindeki bozukluklar arasında bir ilişki keşfetti. S. Nass ve M. Nass (1963), mitokondrinin kendi genetik aparatının varlığını keşfettiler (halka kromozomunun birkaç kopyası keşfedildi). 1960-1970'de mitokondriyal hastalıklar kavramı ortaya çıktı, yani etiyolojik olarak mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun aracılık ettiği patoloji. 1980'lerde Bir dizi hastalığın (Leber hastalığı, Pearson sendromu) mitokondriyal doğasına ilişkin doğru moleküler genetik kanıtlar elde edildi.

Mitokondriyal patolojinin etiyopatogenetik yönleri

Ana metabolik kusurun varlığına bağlı olarak, dört ana mitokondriyal hastalık grubunu dikkate almak gelenekseldir: 1) piruvat metabolizması bozuklukları; 2) yağ asidi metabolizmasındaki kusurlar; 3) Krebs döngüsünün ihlalleri; 4) elektron taşınmasında ve oksidatif fosforilasyonda (OXPHOS) kusurlar.

Mitokondriyal patolojinin nedenleri, hücrelerdeki enerji değişim süreçlerinde yer alan proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardır (piruvat dehidrojenaz kompleksinin alt birimleri, Krebs döngüsü enzimleri, elektron taşıma zincirinin bileşenleri, elektron taşıma zincirinin yapısal proteinleri (ETC), mitokondriyal) iç zar taşıyıcıları, mitokondriyal nükleotid havuzunun düzenleyicileri ve ayrıca mitokondriyal DNA (mtDNA) ile etkileşime giren faktörler.

Mitokondriyal bozukluklar, birincil mitokondriyal sitopatiler olmayan çok sayıda hastalıkla ilişkilidir. Ancak bu hastalıklarda mitokondriyal fonksiyon bozuklukları, hastalıkların patogenezine ve klinik belirtilerine önemli katkı sağlamaktadır. Açıklanan hastalıklar metabolik, dejeneratif, inflamatuar, konjenital/edinsel malformasyonların yanı sıra neoplazmlar da olabilir.

Mitokondri, olgun kırmızı kan hücreleri dışında hemen hemen her hücrede bulunan bir organeldir. Bu nedenle mitokondriyal hastalıklar insan vücudunun herhangi bir sistemini ve organını etkileyebilir. Bu bakımdan bu durumlara “mitokondriyal sitopatiler” demek daha doğrudur.

Mitokondriyal sitopatilerin temel özellikleri arasında klinik semptomların belirgin polimorfizmi, lezyonun çoklu sistem yapısı, gidişatın değişkenliği, ilerleme ve tedaviye yetersiz yanıt yer alır.

Solunum zinciri mitokondrinin iç zarında lokalizedir ve her biri birkaç düzine alt birimden oluşan beş çoklu enzim kompleksi içerir. Mitokondriyal DNA, solunum zincirinin protein alt birimlerinden yalnızca 13'ünü, 2 mtRNA protein alt birimini ve 22 mitokondriyal transfer RNA'sını (tRNA'lar) kodlar. Nükleer genom, mitokondriyal proteinlerin %90'ından fazlasını kodlar.

1-γ komplekslerinde meydana gelen oksidatif fosforilasyonun nihai sonucu enerji (ATP) üretimidir. Adenozin trifosfat hücrelerin ana enerji kaynağıdır.

Mitokondriyal DNA, nükleer DNA (nDNA) ile yakın etkileşime girer. 5 solunum kompleksinin her birinde, alt birimlerin büyük kısmı mtDNA tarafından değil, nDNA tarafından kodlanır. Kompleks I, 7'si mtDNA ve geri kalanı nDNA tarafından kodlanan 41 alt birimden oluşur. Kompleks II'nin yalnızca 4 alt birimi vardır; çoğu nDNA tarafından kodlanır. Kompleks III, on alt birim ile temsil edilir; mtDNA kodlaması - 1, nDNA - 9. Kompleks IV'ün 13 alt birimi vardır; bunlardan 3'ü mtDNA tarafından ve 10'u nDNA tarafından kodlanır. Kompleks V, 12 alt birim içerir, mtDNA kodlaması - 2, nDNA - 10.

Hücresel enerjideki bozukluklar çoklu sistem hastalıklarına yol açmaktadır. Her şeyden önce, enerjiye en çok bağımlı organ ve dokular acı çeker: sinir sistemi (ensefalopati, polinöropati), kas sistemi (miyopatiler), kalp (kardiyomiyopati), böbrekler, karaciğer, endokrin sistemi ve diğer organ ve sistemler. Yakın zamana kadar tüm bu hastalıklar, diğer nozolojik patoloji türlerinin sayısız maskesi altında tanımlanıyordu. Bugüne kadar mitokondriyal DNA mutasyonlarının neden olduğu 200'den fazla hastalık tespit edilmiştir.

Mitokondriyal hastalıklara hem mitokondriyal hem de nükleer genomların patolojisi neden olabilir. P. F. Chinnery ve arkadaşlarının işaret ettiği gibi. (2004) ve S. DiMauro (2004), mtDNA mutasyonlarını 8000 nüfus başına 1 vakada tespit etmiş olup, mitokondriyal hastalıkların prevalansı 100 bin nüfus başına 11,5 vaka civarındadır.

Her hücre, nükleer DNA'dan bağımsız olarak replikasyon, transkripsiyon ve translasyon yapabilen, 2 ila 10 dairesel mitokondriyal DNA molekülü içeren, birkaç yüz ila birkaç bin organel - mitokondri içerir.

Mitokondriyal patolojinin genetik yönleri

Mitokondri genetiği, klasik Mendel genetiğinden üç önemli açıdan farklılık gösterir: 1) anneden miras (sitoplazmanın tamamı, içinde bulunan organellerle birlikte, yumurtayla birlikte torunlar tarafından alınır); 2) heteroplazmi - normal (vahşi) ve mutant DNA türlerinin bir hücresinde eşzamanlı varlığı; 3) mitotik ayrışma (hücre bölünmesi sırasında her iki mtDNA türü de yavru hücreler arasında rastgele dağıtılabilir).

Mitokondriyal DNA, koruyucu histonlardan yoksun olduğundan ve çevresi, mitokondride meydana gelen metabolik süreçlerin bir yan ürünü olan reaktif oksijen türleri açısından son derece zengin olduğundan, mutasyonları nükleer genomdan 10 kat daha hızlı biriktirir. Mutant mtDNA'nın oranı, hücrelerin mitokondriyal solunum zincirlerinde biyokimyasal anormallikler (eşik etkisi) sergilemeye başlamasından önce kritik bir eşik seviyesini aşmalıdır. Mutant mtDNA'nın yüzde düzeyi, organlar ve dokuların yanı sıra aile içindeki bireyler arasında da değişiklik gösterebilir. Bu, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik tablonun değişkenliğine ilişkin açıklamalardan biridir. Aynı mutasyonlar farklı klinik sendromlara neden olabilir (örneğin, A3243G mutasyonu - felç benzeri paroksizmlerle birlikte ensefalopati - MELAS sendromunun yanı sıra kronik ilerleyici dış oftalmopleji, diyabet). Farklı genlerdeki mutasyonlar aynı sendroma neden olabilir. Bu durumun klasik bir örneği MELAS sendromudur.

Mitokondriyal patoloji türleri

Ana mitokondriyal hastalıkları listelerseniz, aşağıdakiler olacaktır: mitokondriyal nörogastestinal ensefalopati (mngie), mitokondriyal DNA'nın çoklu eylemleri, normal kornitin seviyelerine sahip lipid miyopati, palmitoiltransferazın yetersiz beslenmesi, mitokondriyal diyabet mitokondriyal şeker, alparia Lohera, Kernes-Sera's sendromu, Leber hastalığı (LHON), Wolfram sendromu, MEMSA sendromu, Pearson sendromu, SANDO sendromu, MIRAS sendromu, MELAS sendromu, MERRF sendromu, SCAE sendromu, NARP sendromu, Barth sendromu, CPEO sendromu, Leigh sendromu vb.

Çocukluk çağında mitokondriyal patolojinin en yaygın klinik sendromları şunlardır: MELAS sendromu (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz ve felç benzeri paroksizmler), MERRF sendromu (düzensiz kırmızı liflerle birlikte miyoklonus epilepsisi), Kearns-Sayre sendromu (ptozis, oftalmopleji, retinit ile karakterizedir) pigmentoza, ataksi, kardiyak iletim bozuklukları), NARP sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentoza), Leigh sendromu (subakut nekrotizan ensefalomiyelopati), Leber hastalığı (kalıtsal optik nöropati).

Mitokondriyal DNA'daki mutasyonların değil, mitokondrinin işleyişini kodlayan nükleer DNA'daki mutasyonların neden olduğu geniş bir hastalık havuzu vardır. Bunlar aşağıdaki patoloji türlerini içerir: Barth hastalığı (miyopati, kardiyomiyopati, geçici nötro ve trombositopeni), mitokondriyal gastrointestinal ensefalopati (otozomal resesif çoklu sistem hastalığı): pitoz, oftalmopleji, periferik nöropati, kaşeksiye yol açan gastrointestinal fonksiyon bozukluğu, lökoensefalopati. İkinci hastalığın başlangıç ​​yaşı, yenidoğan döneminden 43 yaşına kadar çok değişkendir.

Mitokondriyal patolojinin tanısı

Mitokondriyal hastalıkların tanısına yönelik klinik kriterler nispeten çoktur: 1) miyopatik semptom kompleksi (egzersiz intoleransı, kas zayıflığı, kas tonusunun azalması); 2) nöbetler (miyoklonik veya multifokal); 3) serebellar sendrom (ataksi, niyet titremesi); 4) okülomotor sinirlerde hasar (ptozis, dış oftalmopleji); 5) polinöropati; 6) felç benzeri nöbetler; 7) migren benzeri baş ağrıları; 8) kraniyofasiyal dismorfi; 9) dismetabolik belirtiler (kusma, uyuşukluk dönemleri, koma); 10) solunum bozuklukları (apne, hiperventilasyon, taşipne); 11) kalbe, karaciğere, böbreklere zarar; 12) hastalığın ilerleyici seyri.

Mitokondriyal hastalıkların tanısında aşağıdaki klinik kriterler kullanılır: 1) bağ dokusu hasarı belirtileri (hipermobilite sendromu, ciltte aşırı elastikiyet, duruş bozuklukları, vb.); 2) nörodejeneratif belirtiler, beynin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) sırasında lökopati; 3) yenidoğanlarda tekrarlanan bilinç bozukluğu atakları veya açıklanamayan kusma atakları; 4) açıklanamayan ataksi; 5) belirli sebepler olmaksızın zihinsel gerilik; 6) aile öyküsü; 7) çocuğun durumunda ani bir bozulma (konvülsiyonlar, kusma, solunum sıkıntısı, uyuşukluk, halsizlik, kas tonusunda bozukluklar - çoğunlukla kas hipotansiyonu, koma, uyuşukluk; geleneksel tedaviye uygun olmayan karaciğer ve böbrek hasarı).

Laboratuvar (biyokimyasal) çalışmalar öncelikle hastalarda laktik asidoz ve/veya piruvat asidozun tanımlanmasını amaçlamaktadır. Normal laktik asit düzeylerinin mitokondriyal hastalığın varlığını dışlamadığı unutulmamalıdır. Mitokondriyal patolojiden şüphelenildiğinde incelenen diğer biyokimyasal göstergeler arasında kan ve idrardaki keton cisimleri, plazma açilkarnitinler ve kan ve idrardaki organik asitler ve amino asitlerin içeriği yer alır.

M.V. Miles ve diğerleri. (2008), mitokondriyal solunum zinciri enzim kusurları olan çocuklarda kas koenzimi Q10 seviyelerinin değerlendirilmesini önerdi.

Sitomorfodensitometrik çalışmalar, lenfosit mitokondri aktivitesinin (sayıda azalma, hacimde artış, aktivitede azalma) değerlendirilmesini mümkün kılar.

Enstrümantal çalışmalar (nörogörüntüleme yöntemlerine ek olarak), sonuçta ortaya çıkan biyopside "düzensiz kırmızı lifler" (RRF) fenomenini tanımlamak için spesifik histokimyasal reaksiyonlarla birlikte bir iskelet kası biyopsisi kullanır. Düzensiz kırmızı lif sendromları arasında MELAS, MERRF, KSS, PEO (ilerleyici dış oftalmopleji) ve Pearson sendromu bulunur. RRF'siz Sendromlar: Leigh hastalığı, NARP, LHON (Leber kalıtsal optik nöropati).

Genetik araştırma yöntemleri, en yaygın mutasyonların belirlenmesine ve mitokondriyal DNA'nın dizilenmesine dayanır.

Mitokondriyal patolojinin tedavisi

Mitokondriyal hastalıklara yönelik tedavi maalesef geliştirilmemiştir. Kanıta dayalı tıp açısından bakıldığında, bu temsili hastalık grubu için etkili bir tedavinin bulunmadığına inanılmaktadır. Ancak dünyanın çeşitli ülkelerinde metabolizmayı normalleştirmeyi ve mitokondri için yeterli enerji sağlamayı amaçlayan farmakolojik ajanlar ve biyolojik olarak aktif maddeler kullanılmaktadır.

MELAS sendromu için tedavi, nöbetleri, endokrin bozukluklarını tedavi etmeyi ve felç sonuçlarını ortadan kaldırmayı amaçlamalıdır.

P. Kaufmann ve ark. (2006), laktat düzeyleri sıklıkla nörolojik belirtilerin ciddiyeti ile ilişkili olduğundan, laktat düzeylerini azaltmak için dikloroasetat kullanılması tavsiye edilir. Ülkemizde de benzer amaçla dimetiloksobütilfosfonil dimetilat (Dimefosfon) kullanılmaktadır.

Japon yazarların çalışmalarında Y. Koga ve ark. (2002, 2005, 2006, 2007), felcin akut döneminde vazodilatasyonu uyarmak için iyi etkiye sahip olan L-arginin'in (bir NO öncüsü) intravenöz uygulamasını ve bunun yanı sıra sonraki atakların şiddetini azaltmak için oral uygulamasını kullanmıştır.

Mitokondriyal patolojinin tedavisinde kullanılan ajanlar arasında şunlar yer almaktadır: B1 vitamini (tiamin) - 400 mg / gün, B2 vitamini (riboflavin) - 100 mg / gün, C vitamini (askorbik asit) - 1 g'a kadar / gün gün, E vitamini (tokoferol) - 400 IU/gün, nikotinamid (niasin) - 500 mg/gün'e kadar, koenzim Q 10 - 90 ila 200 mg/gün, L-karnitin - 10 mg'dan 1-2 g/gün'e kadar gün, süksinik asit - 25 mg ila 1,5 g/gün, Dimefosfon %15 - 5 kg vücut ağırlığı başına 1,0 ml. Sitokrom C (intravenöz olarak), Reamberin (intravenöz olarak) ve Sitoflavin (intravenöz ve oral olarak) da kullanılır.

Diğer farmakoterapi yöntemleri arasında kortikosteroidler, mineralokortikoidler (adrenal yetmezlik gelişimi için), nöbetler/epilepsi için antikonvülzanlar (valproik asit ve türevleri hariç, barbitüratların kullanımını sınırlayan) yer alır. Gözlemlerimize göre en etkili antikonvülsan tedavi levetirasetam (Keppra), topiramat (Topamax) veya bunların kombinasyonlarının kullanımıydı.

Mitokondriyal patoloji için nörodietoloji

Mitokondriyal patoloji için diyetin temel prensibi, metabolik mekanizmalar üzerinde olumsuz etkisi olan besinlerin - bir metabolik blok oluşana kadar (diyet aynı anda diğer bileşenlerle normal veya artırılmış düzeyde zenginleştirilir) sınırlandırılmasıdır. Bu terapötik stratejiye "blok etrafında dolaşmak" denir. Bu bağlamda önemli bir istisna, piruvat metabolizmasıyla ilişkili mitokondriyal bozukluklar grubudur (ilişkili karbonhidrat/glikojen/amino asit bozukluklarıyla birlikte piruvat dehidrojenaz kompleksi eksikliği). Ancak ketojenik diyet ve diğer yüksek yağlı diyet türleri önerilir.

Besleyici kofaktör olan maddeler yaygın olarak kullanılmaktadır (koenzim Q 10, L-karnitin, asetil-L-karnitin, B 2 vitamini, askorbik asit, E vitamini, B 1 vitamini, nikotinamid, B 6 vitamini, B 12 vitamini, biyotin, folik) asit, K vitamini, a-lipoik asit, süksinik asit, Se). Mitokondriyal hastalığın alevlenmesine neden olan bireysel beslenme faktörlerinden (açlık, yağ, protein, sakkaroz, nişasta, alkol, kafein, monosodyum glutamat tüketimi; kantitatif yeme bozuklukları ve yetersiz gıda enerjisi alımı) kaçınılması önerilir. Gerekiyorsa klinik beslenme sağlanır (enteral, parenteral, gastrostomi).

Mitokondriyal hastalıkların zamanında tanısı ve bu hastalıklara yönelik klinik ve paraklinik kriterlerin ön, pregenetik aşamada araştırılması son derece önemlidir. Bu, yeterli metabolik tedaviyi seçmek ve bu nadir hastalıklara sahip hastaların kötüleşmesini veya sakatlığını önlemek için gereklidir.

C. S. Chi (2015), özellikle hastalığın klinik belirtileri spesifik olmadığında, mitokondriyal patolojinin doğrulanmasının veya dışlanmasının pediatrik uygulamada temel olmaya devam ettiğini ve bunun semptomların ve biyokimyasal parametrelerin değerlendirilmesine yönelik bir takip yaklaşımı gerektirdiğini vurgulamaktadır.

Edebiyat

1. Martikainen M.H., Chinnery P.F. Mitokondriyal hastalık: taklitler ve bukalemunlar // Uygulama. Nörol. 2015. Cilt. 15(6): 424-435.
2. Sarnat H.B., Menkes J.H. Mitokondriyal ensefalomiyopatiler. Ch. 2. İçinde: Çocuk Nörolojisi (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., eds). 7. baskı. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams ve Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Mitokondriyal solunum kontrolünün sürdürülmesinde kusurlu, tiroid dışı kökenli şiddetli hipermetabolizma olgusu: ilişkili bir klinik, biyokimyasal ve morfolojik çalışma // J. Clin. Yatırım. 1962. Cilt. 41: 1776-1804.
4. Nass M.M., Nass S. DNA özelliklerine sahip intramitokondriyal lifler. I. Sabitleme ve elektron boyama reaksiyonları // J. Cell. Biyol. 1963. Cilt. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M.M. DNA özelliklerine sahip intramitokondriyal lifler. II. Enzimatik ve diğer hidrolitik tedaviler // J. Cell. Biyol. 1963. Cilt. 19: 613-629.
6. Sukhorukov V.S. Mitokondriyal patoloji üzerine yazılar. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 s.
7. Chinnery P.F., DiMauro S., Shanske S., Schon E.A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D.R., Bindoff L.A., Poulton J., Taylor R.W., Matthews J.N., Turnbull D.M. Mitokondriyal DNA silme bozukluğu geliştirme riski // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitokondriyal hastalıklar // Biochim. Biyofiz. Acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Mitokondriyal hastalıklarda fonksiyonel teşhis // Biosci. Temsilci 2007. Cilt. 27(1-3): 53-67.
10. Miles M.V., Miles L., Tang P.H., Horn P.S., Steele P.E., DeGrauw A.J., Wong B.L., Bove K.E. Mitokondriyal solunum zinciri enzim eksikliği olan çocuklarda kas koenzim Q10 içeriğinin sistematik değerlendirilmesi // Mitokondri. 2008. Cilt. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M.C., Shungu D.C., Millar W.S., Hong X., Gooch C.L., Mao X., Pascual J.M., Hirano M., Stacpoole P.W., DiMauro S., De Vivo DC Diklorasetat MELAS'ta toksik nöropatiye neden olur: randomize, kontrollü bir klinik çalışma // Nöroloji. 2006. Cilt. 66(3): 324-330.
12. İlaçların kullanımına ilişkin federal yönergeler (formüler sistem). Cilt XVI. M.: Yankı, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. MELAS // Nöroloji'li üç hastada L-arginin'in felçlerin akut fazına etkileri. 2002. Cilt. 58(5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin, MELAS // Nörolojide felç benzeri atakların semptomlarını iyileştirir. 2005. Cilt. 64(4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. MELAS'taki endotel disfonksiyonu L-arginin takviyesi ile iyileştirildi // Nöroloji. 2006. Cilt. 66(11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS ve L-arginin tedavisi // Mitokondri. 2007. Cilt. 7(1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Mitokondriyal hastalığın tedavisi için potansiyel bileşikler // Br. Med. Boğa. 2015. 20 Kasım. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Mitokondriyal bozukluklar için tedavi stratejileri // Pediatr. Nörol. 2015. Cilt. 52(3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E.I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S.S., Shelkovsky V.I. Mitokondriyal ensefalopatiler. Bölüm 37. Kitapta: Çocukluğun nörodietolojisi (toplu monografi) / Ed. Studenikina V.M.M.: Hanedanı, 2012. S. 415-424.
20. Chi C.S. Mitokondriyal hastalıkları olan bebek ve çocuklarda tanısal yaklaşım // Pediatr. Neonatol. 2015. Cilt. 56(1): 7-18.

V. M. Studenikin*, 1,Tıp Bilimleri Doktoru, Profesör, Rusya Ekonomi Akademisi Akademisyeni
O.V. Globa**,Tıp Bilimleri Adayı

* GOU VPO RNIMU im. N. I. Pirogova, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Moskova
** GOU VPO PMGMU im. I. M. Sechenova Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Moskova

Mitokondriyal hastalıklar (MD)- mitokondrinin işleyişindeki kusurlarla ilişkili, hücrelerdeki enerji fonksiyonlarında bozulmalara yol açan bir grup kalıtsal hastalık.

Tarihsel referans:

Tıpta “mitokondriyal hastalıklar” kavramı yirminci yüzyılın sonunda oluşmuştur. Öncelikle 60'lı yılların başında keşfedilen mitokondriyal DNA'daki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar incelendi. İnsan mitokondriyal DNA'sının tam birincil yapısı 1981'de yayınlandı ve 80'lerin sonlarında mutasyonlarının bir dizi kalıtsal hastalığın gelişiminde öncü rolü kanıtlandı. İkincisi şunları içerir: Leber kalıtsal optik atrofi, NARP sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa), MERRF sendromu (iskelet kaslarında "düzensiz" kırmızı liflerle birlikte miyoklonus epilepsisi), MELAS sendromu (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar) , Kearns-Sayre sendromu (retinitis pigmentoza, dış oftalmopleji, kalp bloğu, pitoz, serebellar sendrom), Pearson sendromu (kemik iliği hasarı, pankreas ve karaciğer fonksiyon bozukluğu) ve diğerleri.

Nükleer genomdaki hasarla ilişkili kalıtsal mitokondriyal kusurlar daha az incelenmiştir.

Patogenez.

Mitokondri, hücre fonksiyonu için gereken enerjinin çoğunu üretmekten sorumludur. Aslında o kadar önemli bir enerji kaynağıdır ki, her hücrede yüzlercesi bulunur. MS'te mitokondrilerin bir kısmı veya tamamı "kapanabilir", bu da gerekli enerjinin üretiminin durmasına yol açar

Sinir ve kas hücreleri en yoğun enerji harcayan hücreler olduğundan MH'de kas zayıflığı, egzersiz intoleransı, işitme kaybı, denge ve koordinasyon sorunları, nöbetler gibi kas ve nörolojik sorunlar en sık görülür.

Önemli kas sorunlarına neden olan mitokondriyal hastalıklara mitokondriyal miyopatiler (myo "kas" ve pathos "hastalık" anlamına gelir) adı verilirken, hem kas hem de nörolojik sorunlara neden olanlara mitokondriyal ensefalomiyopatiler (ensefalo - "beyin") adı verilir.

Bir hücre kusurlu mitokondri ile dolduğunda, yalnızca ATP'den yoksun kalmakla kalmaz, aynı zamanda kullanılmayan yakıt moleküllerini ve oksijeni biriktirerek felaketle sonuçlanabilir. Bu durumda, fazla yakıt molekülleri ATP sentezi için verimsiz bir şekilde kullanılır ve bu da laktik asit gibi potansiyel olarak tehlikeli ürünlerin oluşmasına neden olabilir (Bu aynı zamanda hücrelerde oksijen eksikliği olduğunda da meydana gelir, örneğin yoğun fiziksel aktivite sırasında kas hücreleri). Kanda laktik asit birikmesi (laktik asidoz) kas yorgunluğuyla ilişkilidir ve sinir ve kas dokusuna zarar verebilir.

Bu durumda hücrede kullanılmayan oksijen, reaktif oksijen türleri olarak adlandırılanlar da dahil olmak üzere, yıkıcı bileşiklere dönüşebilir. serbest radikaller (Bunlar sözde antioksidan ilaçlar ve vitaminlerin hedefidir).

Mitokondride sentezlenen ATP, kas hücrelerinin kasılması ve sinir hücrelerinin uyarılması için ana enerji kaynağıdır (çünkü bu dokuların hücreleri metabolik olarak en aktif ve enerjiye bağımlıdır). Bu nedenle sinir ve kas hücreleri mitokondriyal kusurlara karşı özellikle duyarlıdır. Bu hücrelerde enerji kaybı ve toksin birikiminin birleşik etkisi, muhtemelen mitokondriyal miyopati ve ensefalomiyopati semptomlarının gelişmesine neden olur.

Klinik

Mitokondri geninde mutasyon olan bir kişinin normal ve mutant DNA karışımı taşıdığı durumlarda, mutasyonların başlangıçta hiçbir dış belirtisi olmayabilir. Normal mitokondri, hücrelere şimdilik enerji sağlar ve mitokondrinin işlev eksikliğini kusurlarla telafi eder. Uygulamada bu, birçok mitokondriyal hastalıkta az çok uzun bir asemptomatik dönemle sonuçlanır. Bununla birlikte, er ya da geç, kusurlu formların patolojik semptomların ortaya çıkması için yeterli miktarlarda biriktiği bir zaman gelir. Hastalığın ortaya çıkma yaşı hastalar arasında farklılık göstermektedir. Hastalığın erken başlangıcı daha şiddetli bir seyir ve hayal kırıklığı yaratan bir prognoza yol açar.

Mitokondriyal sitopatilerin karakteristik belirtileri:

İskelet kasları: Düşük egzersiz toleransı, hipotoni, yüz ve faringeal kasları içeren proksimal miyopati, oftalmoparezi, pitozis

Kalp: kalp ritmi bozuklukları, hipertrofik miyokardiyopati

Merkezi sinir sistemi: optik atrofi, pigmenter retinopati, miyoklonus, demans, felç benzeri ataklar, zihinsel bozukluklar

Periferik sinir sistemi: aksonal nöropati, gastrointestinal sistemin motor fonksiyon bozuklukları

Endokrin sistemi: diyabet, hipoparatiroidizm, bozulmuş ekzokrin pankreas fonksiyonu, kısa boy

Bu nedenle, farklı organların tutulumu ve görünüşte ilgisiz anormalliklerin eş zamanlı olarak ortaya çıkması, mitokondriyal hastalıklar için tipiktir. Örnekler şunları içerir:

1. Kas zayıflığıyla birlikte migren

2. Kalp kası iletim bozuklukları ve serebellar ataksi ile birlikte dış oftalmopleji

3. Optik atrofi ve kardiyomiyopati ile birlikte bulantı, kusma

4. Miyopati ve felç benzeri ataklarla birlikte boy kısalığı

5. Sideroblastik anemi ile birlikte ekzokrin pankreas fonksiyon bozukluğu

6. Diyabetli ensefalomiyopati

7. Sağırlıkla birlikte diyabet

8. Dış oftalmopleji, pitoz ve retinopati ile birlikte sağırlık

9. Gelişimsel gecikme veya beceri kaybı ve oftalmopleji, oftalmoparezi

Mitokondriyal hastalıkların klinik belirtilerinin doğası ve şiddeti şu şekilde belirlenir:

mtDNA mutasyonunun şiddeti;

Belirli organ ve dokulardaki mutant mtDNA yüzdesi;

MtDNA içeren organ ve dokuların enerji gereksinimi ve fonksiyonel rezervi (oksidatif fosforilasyondaki kusurlara karşı “hassasiyet eşikleri”).

Miyopati

Mitokondriyal miyopatinin ana semptomları kas kaybı, zayıflığı ve egzersiz intoleransıdır.

Bazı bireylerde göz ve göz kapağı hareketlerini kontrol eden kaslarda güçsüzlük en şiddetlidir. Bu zayıflığın en yaygın iki sonucu, göz hareketlerinin kademeli olarak felce uğraması (ilerleyici dış oftalmopleji, PEO) ve üst göz kapaklarının sarkmasıdır (ptozis). Çoğu zaman insanlar PND'yi başlarını farklı yönlere bakacak şekilde hareket ettirerek otomatik olarak telafi ederler ve hatta herhangi bir sorunun farkında bile olmayabilirler. Düşüklük, görüşü bozabileceği ve aynı zamanda yüze uyuşuk bir ifade verebileceği için potansiyel olarak daha sıkıntılıdır, ancak ameliyatla veya göz kapağı kaldırma cihazıyla birlikte özel gözlüklerin kullanılmasıyla düzeltilebilir.

Mitokondriyal miyopatiler aynı zamanda yüz ve boyundaki diğer kasların da zayıflamasına neden olarak geveleyerek konuşmaya ve yutma güçlüğüne neden olabilir. Bu durumlarda, konuşma terapisi (konuşma terapisti ile yapılan seanslar) veya yutulması daha kolay gıdaların diyete dahil edilmesi yardımcı olabilir.

Egzersiz yorgunluğu olarak da adlandırılan egzersiz intoleransı, fiziksel aktiviteye yanıt olarak alışılmadık bir yorgunluk hissidir. Bu hoşgörüsüzlüğün derecesi bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Bazıları yalnızca koşu gibi fiziksel aktivitelerde zorluk çekerken, diğerleri posta kutusuna gitmek veya bir karton süt almak gibi günlük aktiviteleri yapmakta zorluk yaşayabilir.

Ensefalomiyopati

Mitokondriyal ensefalomiyopati tipik olarak yukarıdaki miyopati semptomlarından bazılarını ve ayrıca bir veya daha fazla nörolojik semptomu içerir. Miyopatide olduğu gibi, her iki tipin semptomları ve farklı bireyler arasındaki seyrin ciddiyeti açısından önemli farklılıklar vardır.

Mitokondriyal ensefalomiyopatinin en sık görülen semptomları arasında işitme bozukluğu, migren benzeri baş ağrıları ve nöbetler yer alır. En az bir sendromda baş ağrıları ve nöbetlere sıklıkla felç benzeri ataklar eşlik eder

Mitokondriyal ensefalomiyopati, göz kaslarını etkilemenin yanı sıra hem gözleri hem de beynin görmeden sorumlu bölgelerini etkileyebilir. Örneğin, optik atrofiye (optik sinirin dejenerasyonu) veya retinopatiye (gözün fundusunu kaplayan bazı hücrelerin dejenerasyonu) bağlı görme kaybı, mitokondriyal ensefalomiyopatinin yaygın semptomlarıdır. Kas problemleriyle karşılaştırıldığında bu etkilerin ciddi görme bozukluğuna yol açma olasılığı daha yüksektir

Mitokondriyal ensefalomiyopati sıklıkla ataksiye veya denge ve koordinasyon zorluğuna neden olur.

Teşhis.

Mitokondriyal hastalığın ayırt edici semptomlarının hiçbiri (kas zayıflığı, egzersiz intoleransı, işitme kaybı, ataksi, nöbetler, öğrenme güçlüğü, katarakt, diyabet ve boy kısalığı) hastalığa özgü değildir. Bununla birlikte, bir kişide bu semptomların üç veya daha fazlasının bir kombinasyonu, özellikle semptomlar birden fazla vücut sistemini etkiliyorsa, mitokondriyal hastalığı düşündürür.

Fizik muayene genellikle yumrukların tekrar tekrar sıkılması ve açılması veya küçük merdivenlerden yukarı ve aşağı yürüme gibi güç ve dayanıklılık testlerini içerir. Nörolojik muayene reflekslerin, görmenin, konuşmanın ve temel bilişsel yeteneklerin test edilmesini içerebilir.

Mitokondriyal sitopatiden şüpheleniliyorsa kullanılabilecek bir dizi rutin klinik test vardır:

Laktik asidoz, mitokondriyal hastalıkların neredeyse sürekli bir arkadaşıdır (bu semptom tek başına teşhis için yeterli değildir, çünkü diğer patolojik durumlarda da tespit edilebilir; bu bağlamda, örneğin orta derecede fiziksel aktiviteden sonra venöz kandaki laktat düzeyinin ölçülmesi) bisiklet ergometresinde yararlı olabilir)

EMG çalışması – bu çalışmanın kendisi aynı zamanda mitokondriyal sitopatinin bir belirteci olamaz; ancak ciddi kas güçsüzlüğü olan hastalarda normal veya normale yakın EMG mitokondriyal patoloji açısından şüpheli olabilir.

EEG - EEG verileri yeterince spesifik değil

İskelet kası biyopsisi, mitokondriyal sitopatiyi teşhis etmek için en bilgilendirici yöntemdir - Gomori üç renkli boyama ile RRF'yi tespit etmenin yanı sıra, diğer histokimyasal ve immünolojik çalışmalar da faydalıdır: sitokrom c oksidaz ve süksinat dehidrojenaz için boyama, solunum sisteminin bireysel alt birimlerine karşı antikorlar kullanan immünohistokimyasal çalışmalar karmaşık; kas dokusu, solunum zincirinin biyokimyasal araştırmasının yanı sıra genetik araştırma malzemesi için de uygundur.

Kas biyopsi örneklerinin üç parçaya bölünmesi tavsiye edilir - biri mikroskobik inceleme için (histoloji, histokimya ve elektron mikroskobu), ikincisi enzimolojik ve immünolojik analiz için (solunum zinciri bileşenlerinin özelliklerinin incelenmesi) ve üçüncüsü doğrudan ölçüm için. moleküler genetik analiz. Kas materyalinde bilinen mutasyonların araştırılması çoğu durumda hastalığın başarılı DNA tanısına olanak sağlar. Kas dokusunda bilinen mtDNA mutasyonlarının yokluğunda, bir sonraki adım, yeni bir mutasyon varyantını tanımlamak için tüm mtDNA zincirinin (veya aday nükleer DNA genlerinin) sıralandığı ayrıntılı bir moleküler genetik analizdir.

İskelet kaslarının elektron mikroskobik incelemesi mükemmel sonuçlar verir, bu nedenle mümkünse bu yöntem kullanılmalıdır.

Tedavi.

Mitokondriyal sitopatilerin tedavisine gelince, şimdilik sadece semptomatik tedaviden bahsedebiliriz.

Mitokondriyal hastalıkların tedavisi genellikle iki ana alanda gerçekleştirilir:

Dokularda enerji metabolizmasının etkinliğinin arttırılması (tiamin, riboflavin, nikotinamid, koenzim Q10 (kudesan), L-karnitin (elcar), kalsiyum ve magnezyum preparatları, C vitamini, sitokrom C)

Antioksidanlar (E vitamini, a-lipoik asit) ve membran koruyucuları kullanılarak mitokondriyal membranların serbest radikaller tarafından hasar görmesinin önlenmesi.

Solunum yolu aktivitesi üzerinde faydalı bir etkiye sahip olan ve belirgin bir antioksidan, anti-apoptotik olan koenzim Q10'un geliştirilmiş bir yapısal analoğu olan idebenon (Noben) gibi giderek daha fazla yeni kombine eylem ilacı uygulamaya konulmaktadır. ve nörotrofik etki.

Açıkçası, mitokondriyal hastalıklara yönelik terapötik cephaneliğin genişlemesi, çeşitli uzmanlık alanlarındaki pratisyenlerin (nörologlar, psikiyatristler, çocuk doktorları, genetikçiler, hematologlar vb.) bu hastalıkların teşhisine yönelik algoritmayı iyi bilmelerine acil ihtiyaç duyulmasını zorunlu kılmaktadır.

Anahtar Kelimeler

YENİDOĞAN ÇOCUKLAR / MİTOKONDRİ HASTALIKLARI / MTDNA DETAYLILIK SENDROMU TİP 13 / ENSEFALOMİYOPATİ/ LAKTAT ASİDOZU / YENİDOĞAN BELİRTİSİ/ GENE FBXL4 / YENİDOĞANLAR / MİTOKONDRİYAL BOZUKLUK / 13 TİP MTDNA TÜKENMESİ SENDROMU/ ENSEFALOMİYOPATİ / LAKTİK ASİDOZ / YENİDOĞAN BELİRTİSİ / FBXL4 GENİ

dipnot klinik tıp üzerine bilimsel makale, bilimsel çalışmanın yazarı - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Erken yaşta bir çocuğun klinik gözlemi yenidoğan tezahürü mitokondriyal DNA (mtDNA) tükenme sendromu tip 13'ün nadir kalıtsal bir hastalığı, Rusya'da laboratuvar tarafından doğrulandı. FBXL4 genindeki mutasyonlar mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinde azalmaya neden olarak başta kas sistemi ve beyin olmak üzere çeşitli organ ve sistemlerin fonksiyonel durumunun bozulmasına neden olur. Doğum öncesi çocuğa sağ tarafta hidronefroz, beyinde subependimal kist ve polihidramnioza bağlı kısmi bağırsak tıkanıklığı tanısı konuldu. Durumu, yaşamın ilk gününün sonuna doğru keskin bir şekilde kötüleşti. Sepsisin klinik semptom kompleksi, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotonisi, dekompanse metabolik laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda bir artışın yanı sıra beynin bazal ganglionlarındaki değişiklikler kaydedildi. Laktik asidozlu “sepsis benzeri” semptom kompleksinin tipine göre ortaya çıkan kalıtsal hastalıklarla ayırıcı tanı gerçekleştirildi: amino asitlerin, organik asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusurlar, mitokondriyal hastalıklar Solunum zinciri, glikojen hastalığı. mtDNA tükenme sendromu tip 13 olumsuz bir prognoza sahiptir, ancak doğru teşhis tıbbi ve genetik danışmanlık için son derece önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasının önlenmesine yardımcı olur.

İlgili konular klinik tıp üzerine bilimsel çalışmalar, bilimsel çalışmanın yazarı - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitokondriyal deoksiguanozin kinaz eksikliği

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gauthier Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Subakut nekrotizan ensefalomiyelit. Klinik gözlemler

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakut nekrotizan ensefalomiyopati

  2009 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Kharlamov Dmitry Alekseevich, Ilyina Elena Stepanovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatoly Vladimirovich, Tsygankova Polina Georgievna

• Polimeraz gama genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik polimorfizmi

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Kholin Alexey Alexandrovich, Pilia Sergey Vardenovich

• Melas sendromlu epilepsi

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadayev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Kalıtsal mitokondriyal hastalıklarda enzimlerin sitokimyasal aktivitesini çalışmanın tanısal değeri

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Çok uzun zincirli yağ asidi asil-koenzim ve dehidrojenaz eksikliği

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Baydakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Pediatrik nörolojik uygulamada mitokondriyal hastalıklar (klinik gözlem)

  2014 / Prygunova Tatyana Mikhailovna, Radaeva Tatyana Mikhailovna, Stepanova Elena Yurievna

• Mitokondriyal hastalıklarda felç

  2012 / Pizova N.V.

• Ensefalomiyopatili bir çocukta nadir mitokondriyal DNA varyantları

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalia Alexandrovna, Nikolaeva Ekaterina Alexandrovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich

Makale, Rusya'daki laboratuvarda doğrulanan, nadir bir genetik hastalık olan mitokondriyal DNA tükenme sendromunun erken neonatal tezahürünün klinik vakasını bildirmektedir. Yetim bir mitokondriyal F-box proteinini kodlayan FBXL4 mutasyonları, mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) korunmasında rol oynar ve sonuçta mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinin azalmasına yol açar. Klinik olarak etkilenen dokulardaki, özellikle de kas sistemi ve beyindeki anormalliklerin bir nedenidir. Olgumuzda sağda hidronefroz, beyinde subepandimal kist, polihidramniosun eşlik ettiği kısmi bağırsak tıkanıklığı tanısı antenatal olarak konuldu. Bebeğin doğumdaki durumu tatmin ediciydi ve yaşamının ilk gününün sonuna doğru dramatik biçimde kötüleşti. Klinik tablo sepsis benzeri semptom kompleksi, neonatal depresyon, kas hipotonisi, kalıcı dekompanse laktik asidoz, kan plazması ve idrarda mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda artış ve beynin bazal gangliyonlarındaki değişiklikleri içerir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile görüntülenmesi, küresel hacim kaybını, özellikle subkortikal ve periventriküler beyaz maddeyi, iki taraflı bazal gangliyonlarda ve beyin sapında gecikmiş ilişkili miyelinasyonla birlikte önemli anormal sinyalle birlikte gösterdi. Ayırıcı tanı, laktik asidozun eşlik ettiği “sepsis benzeri” bir semptom kompleksi olarak ortaya çıkan kalıtsal hastalıklarla gerçekleştirildi: amino asitlerin, organik asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, yağ asitlerinin β-oksidasyon kusurları, solunum mitokondriyal zincir bozuklukları ve glikojen depo hastalığı. Tanı, 62 mitokondriyal genin NGS (Yeni Nesil Dizileme) ile dizi analizi sonrasında doğrulandı. Bildirilen hastalığın prognozu olumsuzdur, ancak doğru teşhis genetik danışmanlık açısından çok önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasının önlenmesine yardımcı olur.

Bilimsel çalışmanın metni “Mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan bir hastanın klinik gözlemi” konulu

Mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan bir hastanın klinik gözlemi

AV. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1FGBU Bilimsel Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Merkezi, Akademisyen V.I. Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Kulakov", Moskova;

2FGBNU "Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi", Moskova;

3Federal Devlet Özerk Yüksek Öğretim Kurumu Adını taşıyan ilk Moskova Devlet Tıp Üniversitesi. ONLARA. Sechenov Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Moskova, Rusya

Mitokondriyal DNA Tükenmesinin Klinik Vakası

AV. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1"Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Araştırma Merkezi" Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı 2FSBI "Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi"

3İlk Moskova Devlet Tıp Üniversitesi I.M. Sağlık Bakanlığı Sechenov

Nadir bir kalıtsal hastalık olan mitokondriyal DNA (mtDNA) tükenme sendromu tip 13'ün erken neonatal belirtileri olan, Rusya'da laboratuvar tarafından doğrulanan klinik bir çocuk vakasını sunuyoruz. FBXL4 genindeki mutasyonlar mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinde azalmaya neden olarak başta kas sistemi ve beyin olmak üzere çeşitli organ ve sistemlerin fonksiyonel durumunun bozulmasına neden olur. Doğum öncesi çocuğa sağ tarafta hidronefroz, beyinde subependimal kist ve polihidramnioza bağlı kısmi bağırsak tıkanıklığı tanısı konuldu. Durumu, yaşamın ilk gününün sonuna doğru keskin bir şekilde kötüleşti. Sepsisin klinik semptom kompleksi, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotonisi, dekompanse metabolik laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda bir artışın yanı sıra beynin bazal ganglionlarındaki değişiklikler kaydedildi. Laktik asidoz ile “sepsis benzeri” bir semptom kompleksi olarak ortaya çıkan kalıtsal hastalıklarla ayırıcı tanı gerçekleştirildi: amino asitlerin, organik asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusurlar, mitokondriyal solunum zinciri hastalıkları, glikojen hastalığı. Tip 13 mtDNA tükenme sendromunun olumsuz bir prognozu vardır, ancak doğru teşhis tıbbi genetik danışmanlık için son derece önemlidir ve ailede etkilenen bir çocuğun yeniden doğmasının önlenmesine yardımcı olur.

Anahtar kelimeler: yenidoğan, mitokondriyal hastalık, mtDNA tükenme sendromu tip 13, ensefalomiyopati, laktik asidoz, yenidoğan belirtileri, FBXL4 geni.

Alıntı için: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G. , Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan bir hastanın klinik vakası. Ros Vestn Perinatol ve Çocuk Doktoru 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Özet: Makale, Rusya'daki laboratuvarda doğrulanan, nadir bir genetik hastalık olan mitokondriyal DNA tükenme sendromunun erken neonatal tezahürünün klinik vakasını bildirmektedir. Yetim bir mitokondriyal F-box proteinini kodlayan FBXL4 mutasyonları, mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) korunmasında rol oynar ve sonuçta mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinin azalmasına yol açar. Klinik olarak etkilenen dokularda, özellikle de kas sisteminde ve beyinde anormalliklerin bir nedenidir. Bizim olgumuzda sağda hidronefroz, beyinde subependimal kist, polihidramniosun eşlik ettiği kısmi bağırsak tıkanıklığı tanıları antenatal olarak konuldu. doğum tatmin ediciydi ve yaşamın ilk gününün sonuna doğru dramatik bir şekilde kötüleşti. Klinik tablo sepsis benzeri semptom kompleksi, neonatal depresyon, kas hipotonisi, kalıcı dekompanse laktik asidoz, kan plazması ve idrarda mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda artış ve beynin bazal gangliyonlarındaki değişiklikleri içerir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile görüntülenmesi, küresel hacim kaybını, özellikle subkortikal ve periventriküler beyaz maddeyi, iki taraflı bazal gangliyonlarda ve beyin sapında gecikmiş ilişkili miyelinasyonla birlikte önemli anormal sinyalle birlikte gösterdi. Laktik asidozun eşlik ettiği “sepsis benzeri” bir semptom kompleksi olarak ortaya çıkan kalıtsal hastalıklarla ayırıcı tanı gerçekleştirildi: amino asitlerin, organik asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, yağ asitlerinin p-oksidasyon kusurları, solunum mitokondriyal zincir bozuklukları ve glikojen depo hastalığı. Tanı, 62 mitokondriyal genin NGS (Yeni Nesil Dizileme) ile dizi analizi sonrasında doğrulandı. Bildirilen hastalığın prognozu olumsuzdur, ancak doğru teşhis genetik danışmanlık açısından çok önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasının önlenmesine yardımcı olur.

Anahtar kelimeler: yenidoğan, mitokondriyal bozukluk, tip 13 mtDNA tükenme sendromu, ensefalomiyopati, laktik asidoz, yenidoğan belirtileri, FBXL4 geni.

Alıntı için: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. FBXL4 ile İlgili Ensefalomiyopatik Mitokondriyal DNA Tükenmesinin klinik vakası. Ros Vestn Perinatal ve Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (Rusça). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitokondri, hücre homeostazisinde anahtar rol oynayan karmaşık organellerdir. ATP molekülleri formunda hücre içi enerjinin sentezinin ana kaynağıdırlar, kalsiyum ve serbest radikal metabolizması süreçlerinde yakından rol oynarlar ve ayrıca apoptozda rol oynarlar. Mitokondriyal hastalıklardan ilk etkilenenler, özellikle bu işlevlere bağımlı olan doku ve organlardır; bu durum en çok kas dokusunu, sinir ve endokrin sistemlerini etkiler. Mitokondriyal hastalıkların çoğu ilerleyicidir ve sakatlığa ve erken ölüme yol açar. Bu hastalıklar nadir olarak sınıflandırılmakta olup prevalansı 1-1,5: 5000-10.000 yenidoğanda görülmektedir. Mitokondriyal hastalıklar her yaşta gelişebilir. Vakaların yaklaşık %30'u yenidoğan döneminde ortaya çıkar.

Genetik sınıflandırmaya göre mitokondriyal hastalıklar aşağıdaki gruplara ayrılır: 1) mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) nokta mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar - anneden miras alınan MELAS, MERRF, LHON, NARP sendromları; 2) mtDNA'nın tek büyük yeniden düzenlemelerinin neden olduğu hastalıklar - Kearns-Sayre, Pearson sendromları; 3) yapısal proteinlerin nükleer genlerindeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar

Yazışma adresi: Degtyareva Anna Vladimirovna - Tıp Bilimleri Doktoru, Baş. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Doğum ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı'nın klinik çalışmaları için. Kulakova, prof. I.M.'nin adını taşıyan Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi Neonatoloji Anabilim Dalı. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi sakini. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - tıp bilimleri adayı, başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Doğum, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi, Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı, Yenidoğan Cerrahisi Anabilim Dalı'nın klinik çalışmaları için. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - MD, PhD. ilmi iş arkadaşları Yenidoğan ve Prematüre Çocuk Patolojisi Anabilim Dalı, Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı, Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Doğum ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi. Kulakova, prof. I.M.'nin adını taşıyan Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi Neonatoloji Anabilim Dalı. Sechenova Ushakova Lyubov Vitalievna - tıp bilimleri adayı, Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi'nin neonatoloji ve pediatri bölümünün bilimsel danışma pediatri bölümünün nöroloğu. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - tıp bilimleri adayı, başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi'nin neonatoloji ve pediatri bölümünün bilimsel danışma pediatri bölümünün klinik çalışmaları için. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - tıp bilimleri adayı, başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Doğum ve Perinatoloji Bilimsel Merkezi Radyasyon Teşhis Bölümü. Kulakova 117997 Moskova, st. Akademisyen Oparin, 4

Itkis Yulia Sergeevna - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi'nde araştırmacı

Krylova Tatyana Dmitrievna - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi'nde laboratuvar genetikçisi

Bychkov Igor Olegovich - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi yüksek lisans öğrencisi 115478 Moskova, st. Moskova, 1

mitokondriyal solunum zinciri, - Leigh sendromu, infantil ensefalomiyopatiler, otozomal resesif veya X'e bağlı kalıtsal; 4) mitokondriyal solunum zincirinin taşıyıcı proteinlerinin ve montaj komplekslerinin nükleer genlerindeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar - Leigh sendromu, infantil ensefalomiyopati, kalıtsal otozomal resesif veya X'e bağlı; 5) mtDNA biyogenezinden sorumlu nükleer genlerdeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar - otozomal resesif kalıtım tipine sahip mtDNA tükenme sendromları.

Mitokondriyal hastalıkların biyokimyasal belirteçlerinden biri kandaki yüksek laktat düzeyidir. Bu patolojiden şüpheleniliyorsa yapılacak ilk inceleme, kan ve idrardaki amino asitlerin, asilkarnitinlerin ve organik asitlerin içeriğinin belirlenmesini içerir. Son zamanlarda, kan plazmasındaki fibroblast büyüme faktörü-21 (FGF-21) ve büyüme farklılaşma faktörü-15 (GDF-15) konsantrasyonunu belirlemenin yüksek bilgilendirici değeri gösterilmiştir, ancak bu biyobelirteçlerin tanıda etkinliği gösterilmiştir. mitokondriyal hastalıkların belirli grupları halen çeşitli bilim insanı grupları tarafından incelenmektedir. Mitokondriyal hastalığın kesin tanısı moleküler genetik analizin sonucuna göre konur.

Şu anda mitokondriyal hastalıklar için etkili bir tedavi mevcut değildir. Semptomatik tedavi, koenzim Q10, kreatin monohidrat, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, dikloroasetat vb. gibi metabolik ilaçların kullanımına dayanır. Çocuğun beslenmesine de özel dikkat gösterilmelidir; Diyette büyük miktarda yağ kullanılarak düşük proteinli bir diyete geçilmesi önerilir. Valproik asit ve barbitüratların kullanımı kontrendikedir.

MtDNA tükenme sendromları, otozomal resesif bir şekilde kalıtılan ve mtDNA'nın biyogenezini ve bütünlüğünü destekleyen genlerdeki mutasyonların neden olduğu, klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Bu tür bozukluklarda, etkilenen dokularda yapısal hasar olmadan mtDNA kopya sayısında azalma olur. Klinik olarak mtDNA kopya sayısındaki azalmayla ilişkili üç hastalık türü vardır: ensefalomiyopatik, miyopatik ve hepatoserebral. Mutasyonları mtDNA tükenme sendromlarına yol açan bilinen 20 gen vardır: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TFAM, TK2, TYMP. Rusya Federasyonu'nda Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi'nin kalıtsal metabolik hastalıklar laboratuvarında 36 hastaya teşhis konuldu

Mitokondriyal hastalıkların tüm erken formlarının önemli bir bölümünü oluşturan POLG ve TWINKLE (ensefalomiyopatik ve hepatoserebral formlar), DGUOK ve MPV17 (hepatoserebral form) genlerindeki mutasyonlarla mtDNA tükenme sendromları.

MtDNA tükenme sendromu tip 13 (MIMhttp://omim.org/entry/615471 615471), 6q16.1-q16.27 lokusunda bulunan FBXL4 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu bozukluk ilk olarak 2013 P.E.'de tanımlandı. Bonnen ve X. Gai bağımsız olarak. Şu anda dünyada 26 klinik gözlem bilinmektedir. FBXL4 geni, hücredeki kusurlu proteinlerin yok edilmesi sürecinde önemli rol oynayan ubikuitin-protein ligaz kompleksinin alt birimlerinden biri olan bir proteini (F-box ve lösin açısından zengin tekrar 4 proteini) kodlar. mitokondri dahil. Bu proteinin kesin işlevi bilinmemektedir, ancak hücre kültürlerinde hasarlı mitokondride ATP sentezinin azaldığı ve mtDNA replikasyonunun bozulduğu, bunun da sonuçta dokulardaki kopyalarının azalmasına ve mitokondriyal solunum zincirinin bozulmasına yol açtığı gösterilmiştir. .

Çoğu durumda, tip 13 mtDNA tükenme sendromu erken neonatal dönemde kendini gösterir, ancak 24 aya kadar daha sonraki belirtilerin gözlemleri de tanımlanmıştır. Hastalık ensefalopati, hipotansiyon, laktik asidoz, ciddi gelişimsel gecikme ve beynin manyetik rezonans görüntülemesinde (MRI) bazal gangliyon bölgesinde değişiklikler ile karakterizedir. M. Huemer ve arkadaşlarına göre. FBXL4 geninde mutasyon olan hastalar, dar ve uzun yüz, çıkık alın, kalın kaşlar, dar palpebral çatlaklar, geniş burun köprüsü ve semer burun gibi fenotipik özelliklere sahiptir.

Prognoz son derece elverişsizdir, çoğu çocuk yaşamın ilk 4 yılında ölür. Hastalığın tanısının konulması tıbbi genetik danışma ve olası doğum öncesi tanı açısından büyük önem taşımaktadır.

Bu yayının amacı, FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu ilk Rusya mitokondriyal hastalık vakasının klinik bir açıklaması ve erken çocukluk döneminde mtDNA tükenme sendromlarının teşhisi için ana kriterlerin belirlenmesidir.

Hasta ve araştırma yöntemleri

Kız doğdu ve adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilim Merkezi'nde dinamik gözlem altındaydı. VE. Kulakova. Kapsamlı bir klinik, laboratuvar ve enstrümantal muayene yapıldı. Kalıtım laboratuvarında bazı biyokimyasal ve moleküler genetik çalışmalar yapıldı.

metabolik hastalıklar, Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi. İdrardaki organik asitler, trimetilsilil eterler formunda kütle spektrometrik tespiti ile gaz kromatografisi ile analiz edildi. Numune hazırlama M. Lefevere'nin önerdiği yönteme göre gerçekleştirildi. Analiz, bir HP-5MS kolonuna (30m*0.25mm*4μm) sahip bir 7890A/5975C cihazında (Agilent Technologies, ABD) gerçekleştirildi. Elde edilen sonuçlar dahili standart yöntemi kullanılarak hesaplandı. Kan plazmasındaki mitokondriyal işaretleyiciler FGF-21 ve GDF-15'in konsantrasyonu, Biovendor'dan (Çek Cumhuriyeti) alınan enzim immünoanaliz yöntemine dayanan kitler kullanılarak ölçüldü.

Üreticinin protokolüne göre Isogene (Rusya) kitleri kullanılarak tam kandan DNA izole edildi. 62 nükleer mitokondriyal genin dizilenmesi, Yeni Nesil Dizileme cihazı için bir Ion Torrent PGM™ Sistemi (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific) üzerinde NGS (Yeni Nesil Dizileme) yöntemi kullanılarak gerçekleştirildi. DNA örneklerinin numune hazırlanması, üreticinin protokolüne göre Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reaktifleri (Ampliseq teknolojisi kullanılarak primer havuz tasarımı) kullanılarak gerçekleştirildi. Sıralanan fragmanların insan genomu Human.hg19'un referans dizisine hizalanmasının görselleştirilmesi IGV programında gerçekleştirildi. Tespit edilen değişiklikler ANNOVAR programı kullanılarak açıklandı. Daha önce tanımlanmamış mutasyonların öngörücü fonksiyonel önemi, ücretsiz olarak temin edilebilen çeşitli programlar (PolyPhen2, Mutation çeşnisi, SIFT) kullanılarak değerlendirildi. Tanımlanan varyantlar, ExAc, 1000 genom vb. açık veritabanlarında sunulan verilere göre popülasyonlarda meydana gelme sıklığına göre filtrelendi. Referans sekanstan farklı nükleotid ikameleri, mutasyon ve polimorfizm veritabanları (HGMD, Ensemble, dbSNP) kullanılarak analiz edildi. FBXL4 geninde tanımlanan mutasyonların doğrulanması, BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific) kullanılarak bir ABI3500 genetik analiz cihazında (Thermo Fisher Scientific) doğrudan otomatik dizileme yoluyla gerçekleştirildi. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) için spesifik oligonükleotid primerleri kullanıldı (dizi istek üzerine mevcuttur). Verilerin hizalanması ve karşılaştırılması, NM_012160 transkriptine uygun olarak gerçekleştirildi.

Klinik gözlem

Çocuk, obstetrik-jinekolojik ve bulaşıcı bir geçmişe sahip, somatik olarak sağlıklı bir kadının çocuğu olarak zamanında dünyaya geldi. Evlilik bağlantılı değil. Ailede sağlıklı bir çocuk var. Hamilelik, ilk trimesterde salpingooforitin alevlenmesi, sıcaklığın 38°C'ye yükselmesiyle pulpitisin alevlenmesiyle devam etti ve spontan doğumla sona erdi.

Çocuk 2555 gr vücut ağırlığı, 49 cm boy ve Apgar skoru 8/9 puanla dünyaya geldi. Doğum öncesi, sağ tarafta hidronefroz, beynin subependial kistleri ve polihidramniosun arka planında kısmi bağırsak tıkanıklığı teşhisi konuldu. Yaşamın ilk saatleri "göreceli bir iyilik dönemi" ile karakterize edildi, ancak doğum öncesi tespit edilen patoloji dikkate alınarak çocuk, muayene için yenidoğanların cerrahi, resüsitasyon ve yoğun bakımı bölümüne nakledildi.

Yaşamın ilk gününün sonunda durum keskin bir şekilde kötüleşti, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, hemodinamide bozulma ve yapay ventilasyon gerektiren solunum bozuklukları ortaya çıktı. Kanın asit-baz durumu ve gaz bileşimine göre dekompanse metabolik laktik asidoz saptandı (pH 7,12; pCO2 12,6 mmHg; pO2 71,9 mmHg, BE -24,2 mmol/l; laktat 19,0 mmol/l). Tıbbi geçmişe dayanarak bulaşıcı bir sürecin varlığını dışlamak mümkün değildi ve çocuğa antibakteriyel ve immünomodülatör tedavi reçete edildi. Klinik kan testinde sola kaymayla birlikte lökositoz, hemoglobin içeriğinde azalma ve trombosit seviyesinin normal aralıkta olduğu ortaya çıktı (Tablo 1).

Aynı zamanda sistemik inflamatuar yanıt belirteçleri (C-reaktif protein ve prokalsitonin) negatifti (sırasıyla 0,24 mg/l ve 10 ng/ml) ve inceleme sırasında herhangi bir enfeksiyon odağı tespit edilmedi. Konjenital pnömoniyi dışlamak için, sonuçları herhangi bir spesifik değişiklik ortaya çıkarmayan bir röntgen muayenesi yapıldı. Lomber ponksiyon sonuçlarına göre menenjit dışlandı. Klinik idrar analizi de ortaya çıkmadı

Tablo 1. Hastanın klinik kan testi parametreleri

inflamatuar değişiklikler. Ayrıca TORCH enfeksiyonuna yönelik kan ve idrar mikrobiyolojik kültürleri, boğaz kazıntıları ve serolojik testlerden de olumsuz sonuçlar elde edildi.

Nörolojik durumu şiddetli depresyon sendromu gösterdi, meningeal semptomlar yoktu, stabil olmayan ıraksak şaşılık ve ciddi yaygın kas hipotonisi gözlendi. Terapi, metabolik ilaç sodyum megluminat süksinat (Reamberin) ve asetilkolin ve fosfatidilkolin - kolin alfosserat (Cholityline) sentezinin bir uyarıcısını içeriyordu. Devam eden sendromik tedavinin arka planında olumlu dinamikler kaydedildi, yaşamın 8. gününde çocuk solunum tedavisinden çıkarıldı. Klinik kan testinin sonuçlarına göre, inflamatuar değişiklikler durduruldu, inflamatuar belirteçler C-reaktif protein ve prokalsitonin normal sınırlar içinde kaldı. Ancak çocukta şiddetli kas hipotonisi, merkezi sinir sistemi depresyon sendromu ve laktik asidoz (9,5 mmol/l) belirtileri devam etti. Laktat seviyesinin hiçbir zaman normal değerlere düşmediğini ve hastanede kalış süresi boyunca dalgalı olduğunu belirtmek önemlidir (Şekil 1).

Şiddetli dekompanse laktik asidozlu sepsisin klinik belirtileri, sistemik inflamatuar yanıtın negatif belirteçleri ve tedaviye yanıt arasındaki tutarsızlık, metabolik bir bozukluktan şüphelenmek için bir nedendi. Ayırıcı tanı spektrumu, laktik asidozlu “sepsis benzeri” semptom kompleksinin tipine göre yenidoğan döneminde ortaya çıkan hastalıkları içermektedir: amino asitlerin, organik asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusurlar, Solunum hastalıkları

Göstergeler Yaşamın 2. günü Referans değerleri (Yaşamın 1-7. Günü) Yaşamın 8. Günü Referans değerleri (> Yaşamın 7. Günü)

Kırmızı kan hücreleri, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombositler, -199/l 236 218-419 213 218-419

Lökositler, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Nötrofiller, -109/l 27,514 6- 20 4,342 1,5 - 7,0

Nötrofil indeksi 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Bantlar, % 16 5-12 6 1-5

Segmentlere ayrılmış, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofiller, % 0 1-4 3 1-4

Monositler, % 9 4-10 18 6-14

Lenfositler, % 10 16-32 32 30-50

mitokondriyal zincir ve glikojen hastalığı tip I (Gierke hastalığı). Çocuğa, açlık molasından sonra ve beslenmeden 20-30 dakika sonra kandaki glikoz ve laktat konsantrasyonunun belirlenmesine dayanan bir beslenme testi uygulandı. Bu çalışmanın sonuçlarına göre açlık kan şekeri seviyeleri azaldı ve laktat seviyeleri arttı; beslenmeden sonra glikoz seviyelerinde artış ve laktatemide belirgin bir artış kaydedildi (Tablo 2).

Birinci basamak inceleme grubu, kandaki amino asitler ve asilkarnitinlerin ve idrardaki organik asitlerin yanı sıra plazma mitokondriyal biyobelirteçleri FGF-21 ve GDF-15'in spektrumunu belirleyen testleri içeriyordu. Kanda artan alanin, lösin ve ornitin seviyeleri bulundu (Tablo 3). Kandaki asilkarnitin spektrumu normal sınırlar içindeydi, bu da hastalıkları yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusur grubundan hariç tutmayı mümkün kıldı. İdrar muayenesinde laktat, fumarik asit, 3-hidroksibutirat, piruvat, süksinat ve 4-hidroksifenilpiruvat düzeylerinde artış görüldü (bkz. Tablo 3). Bu değişiklikler mitokondriyal

Tablo 2. Beslemeli bir numunenin sonuçları

Pirinç. 1. Kan laktat konsantrasyonunun dinamiği (mmol/l cinsinden). İncir. 1. Kan laktat konsantrasyonunun dinamiği.

nom bozukluğu ve fumarik asidüri.

Mutasyonları fumarik asidüri gelişimine neden olan FH geninin nükleotid sekansı üzerinde moleküler bir genetik çalışma gerçekleştirildi. Normdan herhangi bir sapma bulunamadı.

Kan plazmasındaki mitokondriyal belirteçler FGF-21 ve GDF-15'in konsantrasyonu artırıldı ve 720 pg/ml (normal aralık 0-330 pg/ml) ve 15715 pg/ml (normal aralık 0-2000 pg/ml) miktarına ulaştı. , sırasıyla.

8 günlükken, çocuğa beyin MRG'si uygulandı; bunun sonuçları, subkortikal çekirdeklerin kistik değişiklikler şeklinde simetrik bir lezyonunu ortaya çıkardı;

Gösterge Yemeklerden önce Yemeklerden 20-30 dakika sonra

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glikoz, mmol/l 2,1 2,7

Laktat, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

Tablo 3. Hastanın kanındaki amino asitler ve idrarındaki organik asit düzeyi Tablo 3. Hastanın kanındaki amino asitler ve idrarındaki organik asit düzeyi

Gösterge Normalin alt sınırı Normalin üst sınırı Hasta için değer

Kandaki amino asitler, nmol/l

Alanin 85 750 1139.327

Lösin 35 300 405.533

Ornitin 29 400 409.205

İdrardaki organik asitler, kreatinin molü başına mol sayısı

Laktat 0,00 25,00 82,9

Fumarik asit 0,00 2,00 274,2

3-hidroksibutirat 0,00 3,00 18,2

Piruvat 0,00 12,00 13,7

Süksinat 0,50 16,00 103,4

4-hidroksifenilpiruvat 0,00 2,00 39,5

mitokondriyal hastalıkların patognomonik bir belirtisidir. Beynin lateral ventriküllerindeki kanamanın sonuçları da ortaya çıktı (Şekil 2).

Klinik ve laboratuvar semptomları dikkate alındığında, infantil ensefalomiyopati grubundan bir mitokondriyal hastalıktan şüphelenildi. Hedeflenen dizileme kullanılarak çocuk, mitokondriyal patolojinin gelişmesine yol açan mutasyonlar olan 62 nükleer genin kodlama dizisi açısından analiz edildi. FBXL4 geninde iki bileşik heterozigot mutasyon c.A1694G:p tanımlandı. D565G (ekson 8'de) ve c.627_633del:p.V209fs (ekson 4'te). Mutasyon c.A1694G:p.D565G

Pirinç. 2. Çocuğun beyninin 8 günlükken MRG'si. Eksenel düzlemde A - T2 ağırlıklı görüntü. Beyaz oklar, mitokondriyal hastalıkların karakteristik bir belirtisi olan lateral ventriküllerin konturları boyunca kistleri gösterir. Oldukça konservatif bir bölgede bulunan kırmızı oklar, ventriküler LRR (Lösin-Zengin Tekrar) alanı ve sisteminin lümeninde hemoglobin biyolojik parçalanma ürünlerini (intraventriküler kanamanın sonuçları) gösterir.

B - tomogram eksenel düzlemde Flair modunda gerçekleştirildi. Beyaz oklar, paraventriküler bölgelerdeki ve mitokondriyal hastalıkların karakteristiği olan subkortikal çekirdeklerin projeksiyonundaki kistleri gösterir. İncir. 2. 8 günlük yaştaki çocuğun beyninin MRG'si Eksenel düzlemde A - T2 ağırlıklı görüntü Beyaz oklar, mitokondriyal hastalıkların karakteristik bir özelliği olan lateral ventriküllerin konturları boyunca kistleri gösterir. Kırmızı oklar gösterir ventriküler sistemin lümeninde hemoglobinin biyodegradasyon ürünleri (intraventriküler kanamanın sonuçları).B - tomogram eksenel düzlemde Flair'de gerçekleştirilir.Beyaz oklar paraventriküler bölgelerde ve subkortikal çekirdeklerin projeksiyonunda kistleri gösterir; mitokondriyal hastalıkların karakteristiğidir.

Daha önce literatürde açıklanmıştır. İkinci mutasyon hastamızda ilk kez keşfedildi ve okuma çerçevesinin değişmesine ve erken durdurma kodonunun oluşmasına yol açması nedeniyle patojenitesi şüphe götürmez.

42 günlük olan çocuk, orta şiddette bir durumla eve taburcu edildi. Takipte merkezi sinir sistemi depresyonu, şiddetli kas hipotonisi, pitoz eğilimi, dekompanse metabolik laktik asidoz, psikomotor gelişimde gecikme, yutma güçlüğü, monoton düz ağırlık eğrisi, sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları ve bunun sonucunda gelişen bulgular gözlendi. 11 aylıkken çoklu organ yetmezliği ve ölüm devam etti.

Tartışma

Bizim gözlemimizde sağda hidronefroz, beyinde subependimal kist ve polihidramnioza bağlı kısmi bağırsak tıkanıklığı tanısı antenatal olarak konuldu. Doğum öncesi ultrason tanısı sırasındaki bu tablo FBXL4 genindeki mutasyonlarla açıklanmıştır. Vakaların yaklaşık %10'unda polihidramnios, kalıtsal metabolik hastalıklar da dahil olmak üzere konjenital hastalıklar nedeniyle ortaya çıkar. M. Van Rij ve ark. Hastaya ayrıca 30 haftalık intrauterin gelişimde şiddetli polihidramniyos tanısı konuldu ve beyin yapısında serebellar hipoplazi, subependimal kistler ve sarnıç magnasının genişlemesi şeklinde beyin yapısında organik hasar keşfedildi. T. Baroy ve ark.'nın gözleminde subependimal beyin kistlerinin doğum öncesi tespiti de rapor edilmiştir. . Mitokondriyal hastalıklarda hidronefrozun doğum öncesi tanısı vakaları da tanımlanmıştır.

Çocuğun durumu, “ışık aralığı” döneminden sonraki yaşamın 1. gününün sonunda keskin bir şekilde kötüleşti; belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, solunum bozuklukları (yapay ventilasyon gerektiren), hemodinamide bozulma ve dekompanse metabolik laktik asidoz vardı. Vakaların %80'inden fazlasında mtDNA tükenme sendromunun neonatal tezahürü şiddetli depresyon sendromu, kas hipotonisi, ensefalopati, regürjitasyon ataklarıyla birlikte disfaji, yüksek laktat seviyeleri ve "bilinçli aralık" sonrasında ortaya çıkan metabolik asidoz şeklinde tanımlanır. " dönem. Patogenetik olarak, laktat seviyelerindeki bir artış, solunum zincirinin fonksiyonel bir bozukluğu ile sitoplazmadaki redoks dengesinin değişmesinden kaynaklanmaktadır, bu da NAD + 'ya göre fazla NADH nedeniyle Krebs döngüsünün bozulmasına yol açmaktadır. Bu süreç laktat konsantrasyonunda bir artışa, laktat/piruvat molar oranında bir artışa ve kandaki keton cisimlerinin konsantrasyonunda bir artışa yol açar. Literatüre göre tip 13 mtDNA tükenme sendromu olan çocuklarda laktat düzeyi 6,3 ila 21 mmol/l arasında değişmektedir. Beyin omurilik sıvısındaki laktat seviyesinde artış vardır. Laktat/piruvat bileşiminin normal molar oranı şöyledir:

yalanlar<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Bizim gözlemimize göre hiperlaktatemi hastalığın önde gelen laboratuvar özelliğiydi ancak bu işaret çok spesifik değildir. Kandaki laktat konsantrasyonundaki artışın nedenleri ayrıca perinatal asfiksi, konjenital kalp defektleri, sepsis, karaciğer ve böbrek hastalıkları, yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusurlar, organik asitüri, bozulmuş biyotin metabolizması, karbonhidrat metabolizması vb. olabilir. ., patolojinin erken teşhisi için büyük zorluklar oluşturur.

Hastayı muayene ederken, dekompanse laktik asidozlu bulaşıcı bir sürecin klinik belirtileri ile enfeksiyon ve bakteriyemi odaklarının yokluğu ile birlikte sistemik inflamatuar yanıtın negatif belirteçleri arasında bir tutarsızlık vardı. Posendromik tedavi sırasında çocuğun durumunda bir miktar iyileşme oldu, ancak nörolojik bozukluklar ve şiddetli laktik asidoz devam etti, bu da bir metabolik hastalıktan şüphelenmeyi mümkün kıldı. Amino asit spektrumu incelendiğinde, laktik asidozda sıklıkla bulunan alanin, lösin ve ornitin konsantrasyonunun arttığı ortaya çıktı. İdrardaki laktat seviyesinin yanı sıra Krebs döngüsü metabolitleri (fumarik asit, piruvat, süksinat) önemli ölçüde arttı ve bu aynı zamanda bir dizi mitokondriyal hastalığın özelliğidir. İdrardaki organik asitlerdeki benzer değişiklikler M.C. Van Rij ve ark. klinik gözlemde yeniden

mtDNA tükenme sendromu tip 13 olan bir çocuk.

Hastamızda plazmadaki FGF-21 konsantrasyonu normalin üst sınırını 2 kat, GDF-15 konsantrasyonu ise 7 kattan fazla aşmıştı. Bu veriler, GDF-15'in mitokondriyal patolojinin daha duyarlı bir belirteci olduğunu öne süren son yayınlarla tutarlıdır. MtDNA tükenme sendromunun hepatoserebral formlarında, her iki belirtecin düzeyi normal sınırın ortalama 15 katı kadar artar. 8 günlükken, çocuğa beyin MRG'si uygulandı ve bu, mitokondriyal hastalığın ensefalomiyopatik formunun oldukça spesifik belirtilerini ortaya çıkardı: subkortikal çekirdeklerin kistik değişiklikler şeklinde simetrik lezyonları.

Bu nedenle, bu makale, FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal hastalık - mtDNA tükenme sendromu tip 13'ün neonatal tezahürü olan bir hastanın gözlemini sunmaktadır. Hastalığın ilk belirtileri spesifik değildi ve çocuğun durumunda bir süre hafiflemeden sonra ortaya çıkan sepsis benzeri semptom kompleksi karakterine sahipti. Belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotonisinin yanı sıra kalıcı laktik asidoz, kan plazmasında mitokondriyal biyobelirteçler FGF-21 ve GDF-15 düzeylerinde artış ve beyin MRG'sinde subkortikal yapılarda simetrik lezyonlar vardı. Şu anda mtDNA tükenme sendromu için patogenetik bir tedavi mevcut değil, ancak hastanın genotipinin belirlenmesi, ailede etkilenen bir çocuğun yeniden doğmasının önlenmesine yardımcı olacak doğum öncesi tanının temelini oluşturuyor.

EDEBİYAT REFERANSLARI)

1. Wallace DC. İnsan ve farede mitokondriyal hastalıklar. Bilim 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitokondriyal bozuklukların tedavisi. Cochrane Veritabanı Sistemi Rev 2012; 4: 1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Doğuştan Metabolizma Hataları - Erken Teşhis, Temel Belirtiler ve Tedavi Seçenekleri. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitokondriyal bozuklukların epidemiyolojisi - geçmiş, bugün ve gelecek. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. ve diğerleri. 129 hastada neonatal mitokondriyal bozukluk başlangıcı: klinik ve laboratuvar özellikleri ve tanıya yeni bir yaklaşım. J Miras Metab Dis 2012; 35: 749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Yenidoğanlarda ortaya çıkan mitokondriyal oksidatif fosforilasyon bozuklukları: klinik bulgular ve enzimatik ve moleküler tanılar. Pediatri 2015; 122: 1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Mito bozuklukları

kondriyal fonksiyon. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onken-hout W., Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. ve ark. Polihidramnios ve serebellar atrofi: FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatinin doğum öncesi bir sunumu. Clin Vaka Temsilcisi 2016; 4(4): 425-428. DOI: 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitokondriyal tıp. Bir klinik kılavuz. İlk baskı. Hollanda. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.

10. Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baidakova G.V., It-kis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Hücresel organel hastalıklarının tanı ve tedavisinin izlenmesinde biyobelirteçler. Tıbbi Genetik 2016; 15(7): 3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Mitokondriyal hastalığın genişleyen spektrumu: Tanı paradigmasındaki değişimler. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4):1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Needham M. Fibroblast büyüme faktörü 21, mitokondriyal hastalığın hassas bir biyo-belirtecidir. Nöroloji. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. ve ark. Mitokondriyal bir protein özeti, kompleks I hastalık biyolojisini aydınlatır. Hücre 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Nörolojik pratikte mitokondriyal tükenme sendromları: klinik özellikler ve DNA teşhisi. Nöroloji ve Beyin Cerrahisi (Doğu Avrupa) 2013; 19(3): 97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitokondriyal DNA bakım kusurları. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6):1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gauthier S.V., Tsyryulnikova O.M. Mitokondriyal deoksiguanozin kinaz eksikliği. Rusya Devlet Tıp Üniversitesi Bülteni 2009; 1:27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Polimeraz gama genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik polimorfizmi. Ros Vestn Ped ve Perinatol 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. ve ark. FBXL4'teki mutasyonlar mitokondriyal ensefalopatiye ve mitokondriyal DNA bakımında bozukluğa neden olur. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. ve ark. FBXL4'teki mutasyonlar, kodlama

Alınma tarihi: 20.05.17

bildirilmesi gereken destek.

mitokondriyal bir protein, erken başlangıçlı mitokondriyal ensefalomiyopatiye neden olur. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. FBXL4 mutasyonlarına bağlı mitokondriyal bakım kusuru olan 21 kişide klinik, morfolojik, biyokimyasal, görüntüleme ve sonuç parametreleri. J Miras Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. FBXL4 ile İlgili Ensefalomiyopatik Mitokondriyal DNA Tüketiminin Ayrıntılı Biyokimyasal ve Biyoenerjetik Karakterizasyonu. JIMD Raporları 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. ve ark. Ensefalomiyopatik mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan Norveçli bir çocukta FBXL4'te yeni bir mutasyon 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J.T., Koepp D.M., Zhu C., Elledge S.J., Harper J.W. ve diğerleri. Memeli F-box proteinlerinin bir ailesi. Curr Biol 1999; 9: 1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Yenidoğanda alışılmadık bir hiperlaktatemi vakası. Stajyer J STD & AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Tek ve Çok Sütunlu Kılcal Gaz Kromatografisi ile Üriner Organik Asitlerin Metabolik Profilinin Çıkarılması. J Chromatogr Sci 1989; 27(1): 23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Propozitusta yeni bir FH gen silinmesinin saptanması, fumaraz eksikliği olan bir kardeşte daha sonra doğum öncesi tanıya yol açar. Am J Med Genet Bölüm A 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomali prevalansı ve sonografik tespit. Obstet Gynecol 2002; 100: 134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. ve ark. Yeni GBE1 mutasyonlu konjenital glikojen depo hastalığı tip IV olgusu. J Çocuk Nörol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M.A., Ramos F. ve diğerleri. Mitokondriyal Hastalıkları Olan Çocuklarda GDF-15 Yükselir ve Mitokondriyal Disfonksiyona Bağlıdır. PLoS ONE 2016; 11 (2): e0148709.