Hücre dışı matris nedir ve neden herkes onu inceliyor? Hücreler arası madde (matris) Hücredeki matris
Hücre dışı matris (ECM), vücudumuzun tüm hücrelerinin içine daldırıldığı çok bileşenli bir maddedir. Son on yılda hücre dışı matrikse olan ilgi önemli ölçüde arttı. Bunun nedeni yaşlanma, hücre farklılaşması, başarılı kanser terapisi ve bazı kalıtsal hastalıkların tedavisindeki rolünün belirlenmesidir. Hücre dışı matrisin organizasyonu, patolojileriyle ilişkili hastalıklar, ECM'nin yaşlanmadaki rolü ve yaşa bağlı değişiklikleri düzeltme yaklaşımları hakkında konuşacağımız bir dizi makale hazırladık.
Serinin ilk makalesinde hücre dışı matrisin bileşenlerinden ve işlevlerinden bahsediyor, bu çalışmanın ne gibi pratik faydalar sağlayabileceğini anlıyor ve ayrıca geçen yıl bu alanda yapılan en önemli keşifleri kısaca vurguluyoruz.
Şekil 1. Örnek olarak deri kullanılarak ECM'nin organizasyonu. Fibroblastlar ECM'yi oluşturur, metaloproteinazlar onu yok eder. Epidermal hücreler integrinler kullanılarak ECM'ye bağlanır.
VCM bileşenleri
Karbonhidrat içeren proteinlerin iki alt sınıfı vardır: proteoglikanlar ve glikoproteinler. Her iki alt sınıf da ECM'nin parçasıdır ancak aralarında önemli farklılıklar vardır.
Glikoproteinler kollajen ve elastin gibi önemli yapısal proteinleri içerir. Vücutta en bol bulunan yapısal protein nedeniyle - kolajen- ECM güç kazanıyor ve bu nedenle elastin- esneklik ve esneklik.
İntegrinler, hücre dışı matristen kimyasal ve fiziksel sinyalleri alır ve bunları hücreye taşır. İntegrinlerden gelen sinyal, hücre iskeleti proteinleri ve sinyal proteinleri aracılığıyla çekirdeğe iletilir; ECM, gen ifadesini bu şekilde kontrol eder ve hücre çoğalmasını düzenler. ECM, hücre iskeleti proteinleri aracılığıyla hücrelerin şeklini ve hareketini de kontrol eder.
Hyaluronik asit (HA) Membranın içine yerleştirilen proteinler tarafından sentezlenir ve daha sonra onun içinden hücreler arası boşluğa "sıkılır". HA'nın bileşimi, proteoglikanın karbonhidrat kısmına benzer ve D-glukuronik asit ve D-N-asetilglukozamin kalıntılarından oluşan bir polimerdir. HA, integrinlerin hücrelere sinyal iletmesine yardımcı olur, bu sinyallere verilen hücresel tepkiyi düzenler ve fibronektin gibi hücrelerin çeşitli yüzeylere bağlanmasına izin verir. Mecazi anlamda Medeni Kanun, bir “İnternet sağlayıcısı” ve “toplu taşıma bileti” görevlerini yerine getirir.
Hücre dışı matrisi incelemek neden bu kadar önemli?
Hücre dışı matris vücudun tüm dokularında bulunur, bu nedenle işleyişindeki bozulmalar bağ dokusu hastalıklarının gelişmesine, erken yaşlanmaya ve hücre ölümüne yol açar. ECM'yi incelemek için en belirgin teşvik, bağ dokusu yapısındaki bozukluklarla ilişkili hastalıkların tedavi edilmesi ihtiyacıdır. Bu tür pek çok hastalık var, bunlar şiddetli olabilir ve hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde kötüleştirebilir. İşte bazı örnekler.
Genlerdeki mutasyonlar ECM'nin yapısal proteinlerinin sentezinden sorumlu olan konjenital patolojilere yol açar. Bağ dokusu tüm vücut sistemlerinin temeli olduğundan, herhangi bir organ genetik bozukluklardan muzdarip olabilir. Bu tür ihlaller şunlara yol açar:
- kemik seviyesinde - osteogenez imperfektaya,
- cilt seviyesinde - cildin çok elastik hale geldiği Ehlers-Danlos sendromuna,
- kas dokusu düzeyinde - konjenital müsküler distrofiye (CMD).
ECM'nin tüm genetik bozuklukları arasında konjenital miyodistrofi en iyi çalışılanıdır. Bu hastalık kas fonksiyonunu bozan çeşitli mutasyonlar nedeniyle gelişir. Gendeki bir mutasyon sonucu ITGA7 Kas hücrelerinin integrinlerini kodlayan hücrelerin ECM ile bağlantısı bozulur. Bu kas dokusu için felakettir: ECM ile bağlantıların kaybı apoptozu, yani programlanmış hücre ölümünü tetikler.
ECM'nin erken imhası- başka bir ciddi sorun. Sağlıklı bir hücre dışı matris sürekli olarak yenilenir ve yeniden yapılandırılır. ECM'yi yok eden proteinler olan metaloproteinaz ailesi bundan sorumludur.
Metalloproteinazlar, katalitik merkezi başta çinko olmak üzere metal iyonlarını içeren enzimlerdir. Bu nedenle “metal-” önekiyle isimlendirilmiştir. ECM'nin yok edilmesinden sorumlu olan katalitik merkeze ek olarak metaloproteinazlar, enzimi erken aktivasyondan ve yanlış pozitiflerden koruyan düzenleyici bir prodomaine sahiptir.
Metaloproteinazların kollajeni tam olarak nasıl yok ettiği ve hücreleri hücre dışı matrisin liflerinden "bağladığı" makalede anlatılıyor " Kolajen ormanını kim kesiyor?". Şimdi, eğer metaloproteinazlar "kontrolden çıkarsa", yollarına çıkan her şeyi tam anlamıyla süpürmeye başlayacaklarını anlamamız bizim için önemli. ECM'nin kontrolsüz tahribatı fibroza yol açar ve kansere, örneğin prostat kanserine neden olabilir.
ECM'nin yok edilmesi ve oluşumu süreçlerindeki bozuklukların neden olduğu bir diğer patoloji ise Crohn hastalığıdır (kronik bağırsak iltihabı). Geliştikçe fistülizasyon ve bağırsakta fibrostenoz meydana gelir (Şekil 3).
Şekil 3. Crohn hastalığında bağırsakta fistülizasyon ve fibrostenoz meydana gelir. ECM'nin aşırı tahribatına bağlı olarak bağırsak duvarında delikler oluşur ve aşırı kollajen sentezi nedeniyle bağırsak lümeni daralır.
Fistülizasyon bağırsak duvarında deliklerin oluşmasıdır. Bu süreç, bağırsak mukozasının kolajenini yok eden metaloproteinazların kontrolsüz aktivitesi ile ilişkilidir. Mukozanın bütünlüğü bozulduğundan, kan damarlarından gelen bağışıklık hücreleri bağırsak duvarına nüfuz eder - bu şekilde iltihaplanma gelişir ve bir süre sonra bağırsak duvarında bir delik belirir.
Fibrostenoz bağırsağın daralmasıdır. Hasara yanıt olarak fibroblastlar yoğun bir şekilde kolajen üretir. Daha sonra etkinleştirildi lisil oksidaz- kollajen ve elastinde karmaşık çapraz bağların oluşumunu katalize eden hücre dışı bakır içeren bir enzim. Lisiol oksidaz olgun kollajen liflerinin oluşumu için gereklidir ancak fazla olduğunda sorunlar başlar. Bu enzim, hasarlı bağırsak duvarlarını "sızdırmaz hale getiren" güçlü bir kolajen ağı oluşturur, ancak kolajen "mühürlerinin" aşırı sertliği nedeniyle fibrozis yalnızca yoğunlaşır. Sonuç iltihaplanma ve (bazen) bağırsak tıkanıklığıdır. Fistülizasyon fibrostenozu artırır: Kollajenin kontrolsüz yıkımı, aynı derecede kontrolsüz sentezini uyarır.
ECM'nin aşırı sentezi sıklıkla kişinin kanser olduğunu ve bu kanserin kötü prognozlu olduğunu gösterir. Ek olarak, ECM'nin kendisi de tümör büyümesini ve metastazların yayılmasını teşvik edebilir; bu, beyin tümörleri için kanıtlanmıştır. Özellikle rahatsız edici olan şey, radyasyon tedavisi gibi mevcut tedavilerin ECM'nin hücrelere beyin tümörünün nüksetmesine yol açabilecek bir sinyal göndermesine neden olabilmesidir.
Beynin ECM'sinin bileşimi benzersizdir: çok fazla hyaluronik asit ve çok daha az kollajen, fibronektin ve diğer tüm dokuların ECM'sinin karakteristik diğer bileşenlerini içerir. HA'nın normal doku fonksiyonu için önemine rağmen, bazı durumlarda tümör hücrelerine onları daha agresif hale getiren sinyallerin iletilmesine yardımcı olur. HA'nın kanser hücrelerini tam olarak nasıl "alay ettiği" bölümünden bahsedeceğiz. Geçtiğimiz yıl hücre dışı matris hakkında ne gibi yeni şeyler öğrendik?»
Radyasyon tedavisi, HA sentezinden sorumlu olan HAS2 membran proteinlerinin işleyişini uyarır. Sonuç olarak, daha fazla hyaluronik asit sentezlerler ve HA ne kadar fazla olursa tümör hücreleri o kadar agresif hale gelir. Radyasyon tedavisinin tümör metastazını uyarabileceği ortaya çıktı. Bu nedenle, ECM'nin doğası gereği radyasyon tedavisi yalnızca geçici olarak yardımcı olur: tümör sıklıkla geri döner ve daha da tehlikeli hale gelir. Bazı beyin tümörlerinin tedavisinin bu kadar zor olmasının nedeni kısmen budur.
ECM sorunları yaşlanmanın önemli bir nedenidir
Hemen fark edilen ilk yaşlanma belirtileri zayıflık, kırılgan kemikler, kırışıklıkların ve yaşlılık lekelerinin ortaya çıkmasıdır. Bu problemlerin çoğu hücre dışı matristeki geri dönüşü olmayan değişikliklerle ilişkilidir.
Sebeplerden biri cilt yaşlanması- fibroblastların (hücre dışı matrisin bileşenlerini sentezleyen hücreler) işleyişinin bozulması. Aynı zamanda, fibroblastların refahı hücre dışı matrisin durumuna da bağlıdır - bir kısır döngü elde edilir.
Şekil 4. Derideki kollajen filamentlerin mikrografı. A - Genç ciltte “Bütün” kolajen. B - Yaşlanan ciltte parçalanmış kollajen. Oklar eski, "yırtılmış" kollajen ipliklerine işaret ediyor.
Fibroblastların gelişebilmesi için sağlam, bozulmamış kollajen filamentlere tutunmaları gerekir. Ancak zamanla bu iplikler parçalanır ve fibroblastların yeni, sağlam kolajen oluşturmak için bağlanacak hiçbir şeyi kalmaz (Şekil 4). Bu kısır döngüyü kırmayı öğrenirsek, muhtemelen bir daha güzellik uzmanlarının ve plastik cerrahların yaşlanma karşıtı hizmetlerine asla ihtiyaç duymayacağız.
Kemik dokusunun yaşlanmasıçoğunlukla osteoblastların fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir. Bu hücreler, kolajen mineralizasyonunun ilk aşamasında yer alan kolajen ve özel glikoproteinleri sentezleyerek kemik ECM'sini oluşturur. İkinci aşamada kolajen, kemiğin temeli olan güçlü bir hücre dışı matrikse dönüştürülür.
Yıllar geçtikçe eski osteoblastlar ölür ve yenileri giderek daha kötü bir şekilde bölünür. Hayatta kalan yaşlanmış hücrelerin hücre dışı matrisin yaratılmasıyla baş etmesi giderek zorlaşıyor. Bu nedenle yaşlı insanların kemikleri çok kırılgan hale gelir ve kırıklardan sonra iyi iyileşmez.
Osteoblastların bölünmesini sağlayabilirsek, hatta bağ dokusunu daha verimli bir şekilde mineralize etmelerine nasıl yardımcı olabileceğimizi bulabilirsek, yaşlı insanlar kırıklardan daha hızlı iyileşebilirler. Böyle bir çalışma zaten devam ediyor!
Bu çalışmalardan birinde araştırmacılar bir kolajen jeli aldılar, kolajen mineralizasyonundan sorumlu iki kolajen olmayan protein (osteokalsin ve osteopontin) eklediler ve bunlara dayanarak yapay bir hücre dışı matris oluşturdular. Araştırmacılar bu yapay ECM'yi kemik iliği kök hücrelerinden türetilen osteoblastlara "sundular". Sonuç olarak, osteoblast bölünmesi etkinleştirildi ve bu osteoblastlar, hücre dışı matrisin daha fazla bileşenini üretmeye başladı - ancak şu ana kadar yalnızca laboratuvar koşullarında. Travmatologun ofisinde yapay bir ECM'nin ortaya çıkması ve gerçek hastalarda kemiklerin restorasyonuna yardımcı olabilmesi için çok daha fazla araştırma yapılması gerekecektir.
Geçtiğimiz yıl hücre dışı matris hakkında ne gibi yeni şeyler öğrendik?
Dünya çapında yüzlerce araştırma grubu ECM çalışmaları üzerinde çalışıyor ve her gün bu konuyla ilgili birçok yayın ortaya çıkıyor. Mevcut araştırmanın temel alanları hakkında fikir edinmek için bazı yeni çalışmalara bakalım. İşte 2018'de VCM bileşenleri hakkında öğrendiklerimiz.
Metaloproteinazlar
Metaloproteinazlar akciğerlerdeki elastin ve kolajeni zamanından önce yok ettiğinde, akciğerlerin bağ dokusu hastalığı olan amfizem ortaya çıkar. Bilim adamları uzun süredir bu hastalıkta metaloproteinazların aşırı aktivitesini hangi genetik bileşenin etkilediğini anlamaya çalışıyorlar.
Alman Max Planck Topluluğu'ndan araştırmacılar, akciğerlerdeki aşırı metaloproteinaz aktivitesini azalmış gen aktivitesine bağladılar Myh10. Bu gen fare akciğerlerinde "kapatılırsa", hücre dışı matrisleri yanlış şekillenir, alveoller arası septalar tahrip olur ve alveoller genişledikçe toplam yüzey alanları azalır, bu da gaz değişiminin zarar görmesi anlamına gelir. Yani olaylar insan amfizemine özgü bir senaryoya göre gelişmiştir. Ayrıca çalışmanın yazarları gen ifadesinde bir azalma olduğunu ortaya çıkardı MYH10 Amfizem hastası insanların akciğerlerinde.
Gelecekte genom düzenleme ve gen terapisi kullanarak matriste meydana gelen süreçleri kontrol etmeyi öğrenmemiz mümkün.
Glikoproteinler ve metaloproteinazlar
Metaloproteinazların sinsiliğinin çarpıcı bir örneği anevrizma oluşumudur. Böylece, abdominal aort anevrizması durumunda, matris metaloproteinazlar, bu büyük damarın ECM'sinin oluşturulduğu bileşenleri yok eder. Yakında bu alan, bağışıklık hücrelerinin - makrofajların aktivitesi nedeniyle iltihaplanır. Metaloproteinazın aortu yok etmesine neden olan mekanizmalar uzun süredir bilinmiyordu.
Amerikalı araştırmacılar makrofajların sentezlediğini bulmayı başardılar netrin-1- damar düz kas hücrelerini harekete geçiren bir protein. Netrin-1'in etkisi altında düz kas hücreleri, damarın bağ dokusunu tahrip eden serbest metaloproteinazları aktive eder.
Belki bir gün, hücre dışı matrisin yıkımını kontrol etmek için bağışıklık hücrelerini kullanmayı öğreneceğiz.
İntegrinler ve fibronektinler
Güney Afrikalı araştırmacılar, fibronektinin sentezinin ve bozulmasının hücre içi ısı şoku proteini Hsp90'dan etkilendiğini keşfettiler. Bu protein, LRP1 reseptörü aracılığıyla fibronektine etki eder. Bu reseptör bloke edilirse hücre dışı matriste biriken fibronektin miktarı azalır. Ve bu çok iyi - çünkü aşırı fibronektin birikimi nedeniyle birçok ECM patolojisi gelişiyor.
Farklı dokulardaki hücrelerde benzer reseptörler keşfedersek ve bunları etkilemeyi öğrenirsek, ECM birikimiyle ilişkili hastalıkları (örneğin pulmoner fibrozis) önleyebilmemiz mümkündür.
Hiyalüronik asit
Hücre dışı matrisin bir bileşeni olarak hyaluronik asit, ECM'den hücreye sinyal iletiminde rol oynar ve hatta sağlıklı bir hücreyi kötü huylu bir hücreye dönüştürebilir. Hyaluronik asit, CD44 reseptörü aracılığıyla hücrelere etki eder.
Hücredeki kötü huylu süreci tetikleyen ve ortaya çıkan kanser hücresinin ne kadar tehlikeli olacağını belirleyen sinyalin yoğunluğunun, hyaluronik asit konsantrasyonuna ve molekül ağırlığına bağlı olduğunu bulmak mümkün oldu.
Hyaluronik asit, transmembran proteini CD44 integrine bağlanarak kanser hücrelerini kontrol eder. CD44 reseptörünün aktivasyonu apoptozu baskılayarak hücrenin "ölümsüz" yani kanserli hale gelmesine neden olur. Hyaluronik asit ne kadar fazla olursa, CD44 reseptörleri o kadar fazla aktive olur ve buna bağlı olarak kanser hücreleri de o kadar tehlikeli ve agresif olur.
Eğer yönetmeyi öğrenirsek hyaluronidazlar- hyaluronik asidin modifikasyonundan ve bozulmasından sorumlu olan enzimler - kanserin gelişmesini ve metastazların ortaya çıkmasını önleyebiliriz.
VKM nasıl oluşturulur
Yapay ECM yaratma teknolojilerini geliştirdiğimiz zaman tam teşekküllü dokular üretip bunları rejeneratif tıpta kullanabileceğiz. Bu yöndeki çalışmalar uzun süredir devam ediyor ve geçen yıl yapay ECM teknolojisine yönelik birçok önemli adım atılması mümkün oldu.
Araştırmacılar, ECM'nin çalışan 3 boyutlu modellerinin nasıl oluşturulacağını zaten öğrendiler (Şekil 5). Özünde bir Petri kabındaki hücre kültürü olan geleneksel 2 boyutlu modellerin aksine, 3 boyutlu modeller ihtiyacımız olan dokunun üç boyutlu çalışan bir "modelini" oluşturmamıza olanak tanır.
Şekil 5a. Bağ dokusunun "hacimsel" 3 boyutlu modelinin standart "düz" 2 boyutlu modele göre avantajları. 2 boyutlu model. İki boyutlu plastik bir substrat üzerinde büyüyen hücreler doğal olmayan davranışlar sergiliyor: tek katmanda büyüyorlar ve bu da hücreler arası etkileşimi bozuyor.
Şekil 5b. Bağ dokusunun "hacimsel" 3 boyutlu modelinin standart "düz" 2 boyutlu modele göre avantajları. 3 boyutlu model. "Yaşayan bir model" neredeyse tamamen işlevsel doku gibi davranır: Hücreler büyür ve kendilerini "istedikleri" şekilde düzenlerler, böylece hücreler arasında tam olarak iletişim kurma yeteneğini korurlar.
3D modeller değiştirilebilir ve geliştirilebilir. Suyu tutabilen biyouyumlu sentetik polimerler olan ilk hidrojeller zaten yaratıldı. Hidrojellerin ortaya çıkışıyla birlikte iç organların basılması teorik olarak mümkün hale geldi.
Laboratuvarda üretilen ilk 3 boyutlu organların hastanelere ulaştırılmasından önce bilim adamlarının daha birçok sorunu çözmesi gerekecek. Örneğin araştırmacılar kan damarlarının yapay organlara nasıl bağlanacağını henüz çözemediler. ECM'nin biyolojisini anlamak da bu konuda yardımcı olabilir; sonuçta hücre dışı matrisin kan damarlarının büyümesini de kontrol ettiğini zaten biliyoruz.
Çözüm
Hücre dışı matris, tek bir makalede ele alınması çok zor olan çok büyük bir konudur. Bir şey açık: Eğer ECM'nin nasıl çalıştığını ve hücreleri nasıl etkilediğini anlayabilirsek tıp ileriye doğru büyük bir adım atacaktır.
. 8 ;5030 0
Mast hücreleri gizemlidir
Bu daha çok genel amaçlı özel kuvvetlerdir. Pek çok ismi vardır: labrosit (Yunanca labros büyük + hist. cytus hücresi), mastosit (Alman mastig besili, obez + hist. cytus hücresi), heparinosit (heparin salgılayan hücre). Bu hücreler gizemli ve şaşırtıcıdır. Mast hücreleri, en azından minimum düzeyde bağ dokusu tabakasının olduğu her yerde bulunur. Farklı görünümleri (polimorfizm) ile ayırt edilirler. Mast hücrelerinin hangi progenitör hücrelerden oluştuğu henüz tam olarak bilinmemektedir. Bunların kan monositleri olduğuna dair daha fazla kanıt var.Şaşırtıcı bir şekilde, ileri dereceli pek çok doktor, mast hücrelerinin varlığından ve işlevlerinden tamamen habersizdir. Endokrinologlar özellikle bununla ünlüdür ve vücudun tüm kontrolünün sınırlı sayıda endokrin organ tarafından gerçekleştirildiğine inanırlar (RMS forumundan "varisli damarların endokrinoloji ile hiçbir ilgisi yoktur"). Mast hücresi yaklaşık yüz farklı hormon ve aracı (hyaluronik asit, histamin, serotonin, heparin vb.) üretir ve tüm bağ dokusu hücrelerinin %50'sini oluşturur.
Akupunktur uzmanları, akupunktur noktası tarafından alınan bilgilerin kodlanmasında mast hücrelerine önemli bir rol verirler. Mast hücrelerinin fonksiyonel aktivitesinin aktivasyonunun, fizyolojik olarak aktif maddelerin - ağrı veya iltihaplanma aracıları: çevredeki hücrelere ve reseptörlere etki eden P maddesi, bradikinin, histamin, serotonin vb. - periselüler sıvıya salınmasına yol açtığına inanılmaktadır. Alınan bilginin kodlandığı ve sinir yolu boyunca iletildiği sinir uçları.
Labrositler çoğunlukla küçük damarların (kılcal damarlar) yakınında, epitel altında ve cilt bezlerinin yakınında, mukoza ve seröz membranlarda, parankimal (böbrekler, karaciğer) organların kapsül ve trabeküllerinde ve lenfoid organlarda lokalize olur.
Mast hücre granüllerinde heparin, histamin, serotonin, dopamin, kondroitin sülfatlar, hyaluronik asit, glikoproteinler, fosfolipitler, kemotaktik faktörler ve trombosit aktive edici faktör bulundu. Mast hücrelerinin granülleri, enzimleri içerir - lipaz, esteraz, triptaz (aktive edici kininojen), Krebs döngüsünün enzimleri, anaerobik glikoliz ve pentoz döngüsü.
Hücreler arası madde (matris) her yerde mevcuttur
Hücreler arası madde (bazen matris olarak da adlandırılır) çeşitli işlevleri yerine getirir. Hücreler arasındaki temasları sağlar (aracı), kemik, kıkırdak, tendon ve eklemler gibi mekanik olarak güçlü yapılar oluşturur (oluşturucu), örneğin böbreklerdeki filtre membranlarının temelini oluşturur (kurucu), hücreleri ve dokuları birbirinden yalıtır, örneğin eklemlerde kaymayı ve hücre hareketini sağlar (yardımcı), örneğin embriyonik gelişim sırasında hareket edebilecekleri hücre göç yollarını oluşturur (iletken).Bu nedenle, hücreler arası madde hem kimyasal bileşim hem de gerçekleştirdiği işlevler açısından son derece çeşitlidir. Hücre dışı bağ dokusu alanı hücre ile işlevsel bir bütünlük oluşturduğundan, hücre ancak hücreler arası alandan kendisine bilgi geldiğinde uyarılara yanıt verebilir. Bu alanın dinamik yapısı ve düzenleme ilkeleri (temel düzenleme sistemi), hücre dışı ve hücre içi katalitik süreçlerin etkinliğini belirler.
Ve ana maddenin yapısına (aynı zamanda matris veya hücre dışı matris olarak da adlandırılır) bağlıdırlar. Matris, yüksek derecede polimerik karbonhidratlar ve proteinler (proteoglikanlar-glikozaminoglikanlar), yapısal proteinler (kollajen, elastin) ve bağlanan glikoproteinlerden (fibronektin) oluşan moleküler bir kafestir. Proteoglikan/glikozaminoglikan kompleksleri negatif elektrik yüküne sahiptir ve suyu bağlama ve iyon değişimine katılma kapasitesine sahiptir.
Matrikste sonlanan otonom sinir lifleri merkezi sinir sistemine, kılcal yatak ise endokrin sisteme bağlantıyı sağlar.
Proteoglikanlar ve glikoaminoglikanlar hükümdarlardır
Bağ dokusunun hücresel ve lifli elemanları, ana kimyasal bileşenleri proteinler ve polisakkaritler olan temel maddeye batırılır. İkincisi dokularda serbest formda mevcut değildir. Proteinlere kovalent bağlarla bağlanırlar ve bu nedenle bu tür bileşiklere proteoglikanlar (PG) adı verilir. Proteoglikanın yapısı şişe fırçasına benzer.
HA - hyaluronik asit; SB - bağlayıcı protein; BS - proteoglikan ünitesinin protein çekirdeği; CS - kondroitin sülfat zincirleri; KS - keratan sülfat zincirleri.
В центре - длинная линейная молекула гиалуроновой кислоты. С помощью скрепляющего белка присоединены около 70-100 единиц протеогликанов (белковые стержни). На них находится хондроитин-сульфат и кератан-сульфат. Биосинтез протеогликанов в основном производится в фибробластах (хондробластах, остеобластах). Kıkırdak, damar duvarı, kornea, kalp kapakçıkları gibi avasküler dokularda suyun, tuzların, amino asitlerin ve lipitlerin taşınmasını sağlayan proteoglikanlardır.
Temel düzenleme şeması. Kılcal damarlar, lenfatik damarlar, temel madde, terminal bitkisel aksonlar, bağ dokusu hücreleri (mast hücreleri, immünokompetan hücreler, fibroblastlar vb.) ve organların parankima hücreleri arasındaki ilişkiler. Эпителиальные и эндотелиальные клеточные комплексы расположены под базальной мембраной, сообщающейся с основной субстанцией. Tüm hücrelerin yüzeyinde ana maddeye, bir glikoproteine veya lipid membrana bağlı bir katman bulunur ve burada doku uyumluluk kompleksleri bulunur. Основная субстанция функционально связана через капиллярное русло с эндокринной системой, а через аксоны - с ЦНС. Fibroblast metabolik süreçlerin merkezidir
A.A. Alekseev, N.V. Zavorotinskaya
Hücreler arası matris - комплекс органических и неорганических компонентов, заполняющих пространство между клетками. Farklı dokuların kendi hücrelerarası matrisleri vardır. Epitel hücreleri öncelikle glikoproteinler, kalsiyum bağlayıcı proteinler aracılığıyla iletişim kurar. Hücreler arası matrisin özel yapısı, mekanik, koruyucu ve trofik işlevleri yerine getiren mezenkimal kökenli dokularda doğaldır. Onlar ayrılır:
Bağ dokusunun kendisi gevşek, biçimsiz,
yoğun şekillendirilmiş ve biçimsiz; özel özelliklere sahip dokular - yağlı, pigmentli,
retiküler ve mukoza; İskelet dokuları - Kemik ve kıkırdak.
Tüm bu bağ dokusu türleri vücutta, özellikle de baş ve boyun bölgesinde yaygın olarak temsil edilir.
1.1. Hücreler arası matrisin organizasyonu
Bağ dokusu, kollajen proteinleri, proteoglikanlar ve glikoproteinlerden ve birbirinden oldukça uzakta bulunan az sayıda hücreden oluşan büyük miktarda hücreler arası maddenin (hücre dışı matris) varlığı ile karakterize edilir. Fibroblastlar, kondroblastlar, osteoblastlar, odontoblastlar, sementoblastlar ve diğer patlama hücreleri, hücreler arası maddenin oluşumuna katılır. Особенностью минерализованных тканей является присутствие в межклеточном веществе неорганических ионов, образующих соли и кристаллы.
Межклеточный матрикс содержит молекулы, способные путём самосборки образовывать комплексы. Bağlanma merkezlerinin moleküller üzerindeki spesifik konumu ve etkileşimlerinin spesifikliği sayesinde, fonksiyonel özelliklerini belirleyen, hücreler arası matrisin oldukça düzenli bir üç boyutlu yapısı oluşur (Şekil 1.1).
Pirinç. 1.1.Hücreler arası matrisin yapısal organizasyonu ve bununla bağlantıları
hücreler:
A -bazal membran; B - matrisin supramoleküler organizasyonu
bağ dokusu [Campbell N.A., Reece J.B., 2002'ye göre, değiştirildiği şekliyle].
Normal dokudaki hücre dışı matrisin özel bir formu, bir hücre katmanını diğerinden ayıran ayrı bir yapı oluşturan bazal membrandır. Sadece çeşitli yapıların sınırlandırılmasından ve doku mimarisinin korunmasından sorumlu değildir, aynı zamanda bunların farklılaşmasını, göçünü ve hücre fenotipini de etkiler. Bazal membran makromoleküllere karşı bariyer görevi görür.
Hücre dışı matrisin ana bileşenleri çeşitli kollajen türleri ve kollajen olmayan proteinlerdir.
1.2. KOLAJEN PROTEİNLERİN YAPISI VE ÖZELLİKLERİ
Hücreler arası matrisin temeli, glikoproteinlere ait olan ve büyük miktarda kalıntı içeren kolajen protein ailesidir. glisin, prolin Ve hidroksiprolin. Kollajenler 20 proteinle temsil edilir; bunlardan bazıları aslında
kolajenler, diğerleri ise yalnızca kolajen benzeri alanlar içerir. Tüm kollajen türleri, yapılarına bağlı olarak birkaç gruba ayrılır: fibril oluşturan, kollajen fibrillerle ilişkili, ağ benzeri, mikrofibriller, sabitlenmiş fibriller vb. Her bir kolajen tipini belirlemek için belirli bir formül kullanılır. hangi a-zincirleri Arap rakamlarıyla yazılmıştır ve kollajen tipi - Roma.
Oral dokularda bulunan kolajenlerin büyük kısmı fibril oluşturur. Oral dokulardaki ana kollajen protein türlerinin lokalizasyonu Tablo'da sunulmaktadır. 1.1.
Tablo 1.1
Ağız dokularındaki kolajen protein türleri
Ağız dokuları kollajen tip I, III, V ve VI'nın varlığı ile karakterize edilir. Diş sementindeki kollajen çeşitliliğine dikkat edilmelidir; burada kollajen tip I, III ve V'e ek olarak, kıkırdak dokusunun karakteristiği olan tip II, IX, XII, XIV kollajenleri de belirlenir.
Fibrilasyon yapan kollajenler
Tüm fibril oluşturan kollajenler, amino asit bileşimi ve karbonhidrat içeriği bakımından farklılık gösterir.
Tip I, II, III, V, XI kollajen molekülleri fibril formundadır ve tropokollajen adı verilen yapısal birimlerden oluşur. Tropokollajen molekülleri (M r 300 kDa) 1,5 nm kalınlığa ve 300 nm uzunluğa sahiptir. A-zincirleri olarak adlandırılan üç polipeptit zincirinden oluşurlar. Her zincir yaklaşık 1000 amino asit kalıntısı içerir ve her turda üç amino asit kalıntısı içeren sıkı, sol yönlü bir sarmaldır. Kollajendeki amino asit kalıntılarının üçte biri glisindir
(%30), 3- ve 4-hidroksiprolin (%21) ile toplamda prolinin beşte biri, dolayısıyla kolajenin birincil yapısı, x'in çoğunlukla prolin veya olduğu bir gliko - x - y- şeması olarak temsil edilebilir veya hidroksiprolin ve y - diğer amino asitler (Şekil 1.2). Toplamda, a zincirinde bu tür yaklaşık 330 tekrar vardır.
Pirinç. 1.2.Birincil yapının parçası a - kolajen zincirleri. Prolin ve hidroksiprolinin bulunduğu bölgede “prolin kıvrımı” meydana gelir.
Tekrarlanan gly - x - y- dizisinin glisin, fibriler yapının oluşumu için gereklidir, çünkü başka herhangi bir amino asidin radikali, üçlü sarmalın merkezindeki üç peptid zinciri arasına sığmaz. Prolin ve hidroksiprolin, polipeptit zincirinin dönüşünü sınırlar. -x- ve -y- pozisyonlarında bulunan amino asit radikalleri üçlü sarmalın yüzeyinde bulunur. Radikal kümelerin kollajen molekülünün uzunluğu boyunca dağılımı, multimoleküler kollajen yapıların kendiliğinden birleşmesini sağlar. Üç a-zinciri hafifçe sarmal şeklinde bükülmüş bir yapı oluşturur. Fibrilleri oluştururken, tropokolajen molekülleri (trimerler) adım adım düzenlenir, birbirlerine göre uzunluğun dörtte biri kadar kayarlar, bu da fibrillere karakteristik bir çizgi verir. Oluşan kollajen fibrilleri dokularda biriktiğinde kovalent çapraz bağların oluşması yoluyla stabilize edilir (Şekil 1.3).
Tip I kollajen 2 A 2'de %33 glisin, %13 prolin, %1 hidroksilisin ve az miktarda karbonhidrat bulunur. Kemiklerin, dentin, diş özü, çimento, periodontal liflerin bileşiminde belirlenir. Bu tip kollajen lifi mineralizasyon süreçlerinde rol oynar.
Tip II kollajen[α 1 (II)] 3 kıkırdakta bulunur ve gelişimin erken aşamalarında kıkırdak olmayan dokularda oluşur. Bu tip kolajen az miktarda 5-hidroksilizin (%1'den az) içerir ve karbonhidrat bakımından yüksektir (%10'dan fazla).
Tip III kollajen[α 1 (III)] 3 kan damarlarının duvarlarında bulunur. Отличительной особенностью этого коллагена является наличие большого количества гидроксипролина. В составе α-цепей присутствует цистеин, а сама молекула коллагена слабо гликозилирована.
Tip V kollajen [a (v) a2 (v) a3 (v)] представляет собой гибридную моле- кулу, состоящую из различных цепей, а именно: α 1 (V), α 2 (V) и α 3 (V).
Фибриллярные коллагены также могут иметь в своём составе 2 и более различных типов коллагенов. Так, в некоторых тканях присутствуют гибридные молекулы, содержащие цепи коллагена V и XI типов.
Pirinç. 1.3.Kolajen fibrillerin yapısı: A -üç α'dan oluşan tropocollagen - zincirler ; B -коллагеновые микрофибриллы из 5 рядов тропоколлагена; İÇİNDE -коллагеновые фибриллы включающие 9-12 микрофибрилл тропоколлагена.
Fibrillerle ilişkili kollajenler
Tip IX, XII, XIV kollajenleri, mukoza zarının hücreler arası matrisinin, kıkırdak ve diş kökünün çimentosunun organizasyonunda rol oynar. Bu sınıftaki kollajen proteinleri fibril oluşturma yeteneğine sahip değildir ancak fibril kollajenlerine bağlanarak, tip I ve II kollajen fibrillerinin uzunluğunu, kalınlığını ve yönünü sınırlarlar. Особенностью коллагенов, ассоциированных с фибриллами, является наличие в их структуре как глобулярных, так и фибриллярных доменов.
Tip IX kollajen α zincirleri [α(IX)α 2 ( IX )a 3 (IX)] 3 fibriler ve 4 küresel alandan oluşur. Tip II kollajen fibrillerine kovalent bağlarla çapraz bağlanırlar. Tip IX kollajen molekülü ayrıca bir glikozaminoglikan yan zinciri ve çok sayıda pozitif yüklü grup içerir, böylece negatif yüklü hyaluronik asit ve kondroitin sülfat molekülleri ona bağlanabilir. В аналогичные взаимодействия с фибриллярными коллагенами I типа вступают коллагены XII типа. Bu tip kollajen kıkırdak, çimento ve ayrıca epitelyumun subepitelyal katmanlarla birleştiği yerde oral mukozada lokalizedir. Коллаген IX типа является трансмембранным белком, с помощью которого lamina densa(papiller dermis sınırında yer alan bazal membranın koyu renkli bir plakası) papiller dermisin kollajen fibrillerine sabitlenir.
Fibril olmayan (ağ benzeri) kolajen türleri
Fibril olmayan kollajen grubu, uzunluk ve boyut bakımından farklılık gösteren ve ağ benzeri yapılar oluşturabilen tip IV, VIII ve X kollajen proteinlerini içerir. Наиболее распространен, в том числе и в тканях полости рта, коллаген IV типа, являющийся основным структурным белком базальных мембран. Коллаген IV типа содержит 1 α 1 (IV) и 2 α 2 (IV) цепи. Tip IV kollajenin peptid zincirleri, salgılandıktan sonra proteolitik modifikasyona uğramaz ve bu nedenle N- ve C-terminal küresel alanlarının (NC 1, 7S ve NC 2) yapısını korur (Şekil 1.4).
Pirinç. 1.4.Структура коллагена IV типа - тройная спираль мономера коллагена. В N- и С-концевых областях содержатся глобулярные домены 7S, NC 1 и NC 2 .
Fibriler kollajenlerden farklı olarak, tip IV kollajen moleküllerinin a-zincirleri, yalnızca N ve C terminal bölgelerinde değil, tüm molekül boyunca "kollajen olmayan" amino asit bölgeleri içerir. NC 1, 7S kollajen monomerlerinin terminal alanları, kendi kendine toplanma sırasında birbirleriyle etkileşime girer ve uçtan uca bağlar oluşturur, bu da dimer ve trimerlerin oluşumuna yol açar. Суперспирализацию обеспечивают боковые взаимодействия и связи «конец в конец». В результате формируются трёхмерные структуры, подобные сетке с гексагональными ячейками размерами 170 нм.
Коллаген X типа состоит из 3 идентичных цепей с мол. 59 kDa ağırlığında.
Mikrofibrilleri oluşturan kollajenler
Mikrofibrilleri oluşturan kolajenler tip VI kolajeni içerir. Kısa zincirli bir protein olduğundan, interstisyel kollajenlerin fibrilleri arasında yer alan mikrofibrilleri oluşturur. Bu tip kolajen, N- ve C-terminal bölgelerindeki a-zincirlerinde büyük küresel alanların ve bunların arasında kısa bir üç sarmal alanın varlığıyla karakterize edilir. Hücre içindeki sentez işlemi sırasında bu kolajenin 2 molekülü antiparalel birleşerek bir dimer oluşturur ve dimerlerden hücreden salgılanan tetramerler oluşur. Hücrenin dışında tetramerler uçtan uca birleşerek mikrofibrilleri oluşturur. Bu kolajenin molekülleri çok sayıda dizi içerir arg-gli-asp(RGD), membran yapışma proteinlerine bağlanarak hücre yapışmasını sağlayan - integrinler α 1 β 1 ve a2β1. Ek olarak tip VI kollajen, interstisyel kollajen fibrillerine, proteoglikanlara ve glikozaminoglikanlara bağlanabilmektedir.
Kollajen sentezi
Kolajen hemen hemen tüm hücreler (fibroblastlar, kondroblastlar, osteoblastlar, odontoblastlar, sementoblastlar, keratoblastlar vb.) tarafından sentezlenir ve hücreler arası matrise sağlanır. Kollajenin sentezi ve olgunlaşması hücrede başlayan ve hücre dışı matrikste biten karmaşık, çok adımlı bir süreçtir. Genlerdeki mutasyonların yanı sıra translasyon ve translasyon sonrası modifikasyon sürecinden kaynaklanan kollajen sentezindeki bozukluklara, kusurlu kollajenlerin ortaya çıkışı eşlik eder. Tüm kollajen proteinlerinin yaklaşık% 50'si iskelet dokularında, geri kalan% 40'ı dermiste ve% 10'u iç organların stromasında bulunduğundan, kollajen sentezi bozukluklarına aşağıdaki gibi patolojiler eşlik eder:
Osteoartiküler sistem ve iç organlar. Это неизбежно отражается на состоянии тканей челюстно-лицевой области.
Kolajen sentezi iki aşamadan oluşur. Açık hücre içi aşamaпроисходит трансляция и посттрансляционная модификация полипептидных цепей, и на hücre dışı -модификации белка, завершающаяся образованием коллагеновых волокон (рис. 1.5).
Pirinç. 1.5.Kolajen sentezi. Kollajen sentez şeması: A - hücre içi aşama, B - hücre dışı protein modifikasyonu. Sayılar sentez reaksiyonlarını gösterir. 1 A - transkripsiyon, 1b - prokollajen zincirlerinin çevirisi, 2 - sinyal peptidinin bölünmesi, 3 - prolin ve lizin kalıntılarının hidroksilasyonu, 4 - 5-hidroksilisin ve asparajinin glikosilasyonu, 5 - N- ve C-terminal peptidlerinde disülfit bağlarının oluşumu, 6 - prokollajenin üçlü sarmalının oluşumu, 7 - bir protein molekülünün ekzositozu, 8 - N- ve -terminal peptidlerin bölünmesi, 9 - ayarlanabilir fibril düzeneği, 10 - Lizin ve 5-hidroksilisinin allisinlere oksidasyonu, 11 - polimer peptidlerin oluşumu ile çapraz bağların oluşumu [Kolman Y., Röhm K.-G., 2000'e göre, modifikasyonlarla birlikte]. Enzimler:
1 - prokollajenprolin-4-dioksijenaz;
2 - prokollajen lizin 5-dioksijenaz;
3 - protein lizin 6 oksidaz.
Kollajen sentezinin hücre içi aşaması . Kollajenin peptid a-zincirleri, endoplazmik retikulumun zarlarıyla ilişkili poliribozomlarda sentezlenir. Sisternada sentezlenen peptid zincirleri, aşağıdakileri içeren translasyon sonrası modifikasyona uğrar:
Spesifik bir proteinazın katılımıyla prokollajen zincirinin sinyal peptidinin çıkarılması;
Polipeptit zincirinin ribozomlardan ayrılana kadar translasyonu döneminde başlayan prolin ve lizin kalıntılarının hidroksilasyonu.
Hidroksilasyon reaksiyonları oksijenazlarla katalize edilir: prokollajenprolil 4-dioksijenaz (prolil 4-hidroksilaz), prokolilil 3-dioksijenaz (prolil 3-hidroksilaz) ve prokollajen lizil 5-dioksijenaz (lizil 5-hidroksilaz) lizil 5-hidroksijenaz (lizil 5-dioksijenaz (lizil 5-dioksijenaz). Hidroksilasyon reaksiyonunda O2 ve 2-oksoglutarat kullanılır ve askorbik asit kofaktör olarak rol oynar. Prolin ve lizin hidroksilazlar aktif merkezde Fe2+ içerir ve ferroformdaki demir atomunu korumak için dehidroaskorbik aside kolayca oksitlenen askorbik asit gereklidir (Şekil 1.6).
Pirinç. 1.6.Askorbik asidin yapısal formülü.
Hidroksilasyon reaksiyonlarında, prolin kalıntısındaki dördüncü karbon atomuna bir oksijen atomu eklenir ve ikinci oksijen atomu, 2-oksoglutaratın dekarboksilasyonu sırasında oluşan süksinik asit içerisine dahil edilir (Şekil 1.7).
Prolinin hidroksilasyonuyla birlikte, lizin kalıntılarının hidroksilasyonu 5-hidroksilizin oluşturmak üzere meydana gelir (Şekil 1.8).
Daha sonra hidroksillenmiş lizin kalıntıları glikosilasyona uğrar.
Glikosiltransferazların katılımıyla, 5-OH hidroksilizin grubu ile bir galaktoz kalıntısı veya disakarit galaktosilglikoz arasında kovalent O-glikosidik bağlar oluşur. N-asetilglukozamin veya mannoz molekülleri asparajinin amid grubuna bağlanır. Prolinin hidroksilasyonu ile eş zamanlı olarak kollajenin stabil üç sarmallı yapısı oluşur (Şekil 1.9).
Pirinç. 1.7.4-hidroksiprolin oluşturmak için prokollajen a zincirindeki prolin kalıntılarının hidroksilasyonu.
Pirinç. 1.8.5-hidroksilizin oluşturmak üzere prokollajen a-zinciri içindeki lizin kalıntılarının hidroksilasyonu.
Hidroksiprolin, bu kollajen üçlü sarmalının stabilize edilmesi için gereklidir çünkü hidroksil grupları, a zincirleri arasında hidrojen bağlarının oluşumunda rol oynar. Hidroksilasyon ve glikozilasyonun tamamlanması üzerine tüm pro-a zincirleri hidrojen bağları ile birbirine bağlanır ve C-terminal propeptitlerin bulunduğu bölgede disülfür köprüleri oluşur.
Pirinç. 1.9.Prokollajen molekülünün a zincirinin glikosile edilmiş bölümleri.
Endoplazmik retikulumdan prokollajen molekülleri, salgı keseciklerine dahil oldukları ve bunların bir parçası olarak hücre dışı boşluğa salgılandıkları Golgi aparatına hareket eder.
Hücre dışı aşama - prokollajen moleküllerinin modifikasyonu . Hücreler arası boşlukta, proteolitik enzimlerin katılımıyla, N- ve C-terminal peptidleri prokollajen molekülünden ayrılır ve kollajenin üçlü sarmalı (tropokollajen) serbest bırakılır. Daha sonra, moleküller arası kovalent bağlar (çapraz bağlantılar) ile sabitlenen kollajen fibrillerinin kendiliğinden bir araya gelme süreci meydana gelir. Bu bağların oluşumu, oksidatif deaminasyonun bir sonucu olarak oluşan lizin ve 5-hidroksilisin kalıntıları ve bunların aldehit türevlerini içerir. Lizin ve 5-hidroksilisinin oksidatif deaminasyonu, lisil oksidazın katılımıyla meydana gelir. Bu enzimin bir özelliği aktif merkezde Cu2+ bulunmasıdır. Lizil oksidaz molekülleri hücrede proenzimler formunda sentezlenir ve Cu2+ iyonlarına bağlandıktan sonra hücreyi terk eden kesecikler halinde paketlenir. Hücre yüzeyinde prolisil oksidaz molekülü sınırlı proteolize uğrar ve oluşan aktif merkezde Cu2+ iyonlarının katılımıyla tirozin kalıntısı tirozin kinon'a oksitlenir. Aktif merkezde oluşan kinoid yapı, prokollajen molekülündeki lisin kalıntılarını bağlayarak bir enzim-substrat kompleksi oluşturur. Lisinin daha fazla deaminasyonu, Şekil 2'de sunulan reaksiyonlara uygun olarak meydana gelir. 1.10.
Bir sonraki adımda allisin ve 5-hidroksialsin, lisil ve hidroksilisil kalıntılarıyla birlikte yoğunlaştırılır; molekül içi ve moleküller arası çapraz bağlantılar oluşur. tepki olarak
Pirinç. 1.10.Kollajen yapısında lizin oksidasyonu:
1 - bir enzim-substrat kompleksinin oluşumu; 2 - NH3+, tirozin kinon'a (LTQ) aktarılır ve lizin oksitlenir, ardından allisinin aktif bölgeden uzaklaştırılması gelir; 3 - O 2 ve H 2 O molekülleri enzimin aktif merkezine girer ve NH 3 ve H 2 O 2 açığa çıkar. Bu durumda LTQ orijinal durumuna (Enz - enzim) geri döner.
Allisinin başka bir zincirdeki bir lizin kalıntısıyla yoğunlaşması bir Schiff bazı oluşturur. İki allisin kalıntısının aldol yoğunlaşması durumunda, moleküller arası aldol bağları (lisin norlösin) oluşur. Aldol moleküller arası bağların oluşumu Şekil 2'de gösterilmektedir. 1.11.
Aldol yoğunlaşması kemik dokusu kollajeni ve dentininin karakteristiğidir ve Schiff bazları en sık tendon kollajenlerinde bulunur.
Tropokollajen moleküllerinin yaklaşık %25'i fibril oluşturmadan parçalanır. Ortaya çıkan parçalar sinyal fonksiyonlarını yerine getirir ve kollajenogenezi uyarır. Fibrillerin mekansal organizasyonu, fibrillerle ilişkili fibronektin, proteoglikanlar ve kollajenlerin katılımıyla tamamlanır.
Aldol moleküller arası bağlar
Pirinç. 1.11.İki allisin kalıntısının aldol yoğunlaşma reaksiyonlarında lizinin oksidasyonu ve aldol moleküller arası bağların oluşumu.
İnsanlarda kollajen protein sentezi bozuklukları
Kollajen proteinlerinin sentezindeki herhangi bir bozukluk, her şeyden önce diş sistemindeki diş eti kanaması, hareketlilik ve diş kaybı ve çoklu çürük şeklinde değişikliklerle klinik olarak kendini gösterir. Kollajen proteinlerinin sentezinin bozulmasına yol açan nedenler farklıdır - askorbik asit eksikliği, vücuttaki Cu2+ iyonları, genetik kusurlar ve otoimmün durumlar.
Lizin ve prolinin hidroksilasyonu, askorbik asit miktarına bağlı olarak kollajen molekülleri ile kollajen fibrillerin birleştirilmesi için daha sonra kovalent bağların oluşumu için çok önemli bir adımdır. Skorbütle, askorbik asit eksikliğinden kaynaklanan bir hastalık, prolin ve lizin kalıntılarının hidroksilasyonu, prokollajen yapısında acı çeker. Sonuç olarak kırılgan ve kırılgan damarlar oluşur. Pulpa ve dentindeki kollajen sentezinin ihlali, çoklu çürüklerin gelişmesine yol açar ve periodontal bağlar zarar görür.
Benzer olaylar konjenital lisil hidroksilaz eksikliğinde de ortaya çıkar (Ehlers-Danlos-Rusakov sendromu, tip IV). Kollajen moleküllerinin yüksek çözünürlüğü, konjenital bir lizil oksidaz (Ehlers-Danlos sendromu, tip V) veya bir bakır metabolizma (Menkes hastalığı) bozukluğu ile gerçekleşir, bu da kollajen mikrofibriller arasındaki çapraz bağlantı oluşumu ile ilişkilidir. Bu, periodontal ligamentlerin mekanik özelliklerinde, periodontal dokuların durumu, cildin gevşekliği ve bu hastalıktan muzdarip insanlarda iskeletin gelişiminde kusurların ortaya çıkmasına yol açar.
Diyabette, hücrelerin kan plazmasından glikoz alamamasından dolayı prokollajen a-zincirlerinin hücre içi glikolizasyon süreci bozulur. Prokollajen hücre içi boşluğa girdiğinde, enzimatik olmayan bir şekilde karbonhidratlar eklenir, bu da kollajen fibrillerinin ve kollajen olmayan proteinlerin yapısını bozar. Tedavisi zor olan şiddetli bir periodontit formu gelişir. İnsüline bağımlı diyabet hastası annelerden doğan çocuklarda sert diş dokularının sistemik hipoplazisi tespit edilir.
Bazal membran yapısının bozulması, bazal membranların mimarisini oluşturan proteinlere karşı antikorların ortaya çıkması (Goodpasture sendromu) veya tip IV kollajenin a-zincirlerini kodlayan genin mutasyonu (Alport sendromu) ile ortaya çıkar. Bu patoloji formlarında böbreklere ve diğer organlara verilen zararın yanı sıra dişin sert dokularında çürük olmayan lezyonlar (mine hipoplazisi, hacim azalması ve dentin yapısının bozulması) ve ağız yumuşak dokularında dejeneratif değişiklikler boşluklar gözlenir.
İdrar ve kan plazmasındaki kollajen metabolizmasını incelemek için hidroksiprolin, prolin konsantrasyonu ve tip I kollajenin - N- ve C-telopeptitlerin bozunma ürünlerinin miktarı belirlenir. Kollajen parçalanmasının karakteristik bir göstergesi, kan plazmasındaki ve idrardaki hidroksiprolin miktarındaki artışın yanı sıra kan plazmasındaki N- ve C-telopeptid miktarındaki ve idrarda belirlenen kalsiyum içeriğindeki artıştır. sabah yemeklerden önce. Kollajen olgunlaşmasının bozulması, kan plazmasındaki prolin miktarındaki artışla gösterilir.
Kollajen proteinlerine ek olarak, hücreler arası matris ayrıca kollajen olmayan proteinleri de içerir - elastin, proteoglikanlar, glikoproteinler, vb.
1.3. KOLAJEN OLMAYAN PROTEİNLERİN YAPISI VE ÖZELLİKLERİ
Elastin
Elastin lifleri, kan damarlarının duvarlarının hücreler arası maddesinde, periodontal dokularda, dil kökünde, dudak ve yanakların submukozal tabakasında, akciğerlerde ve ciltte büyük miktarlarda bulunur. Bu kumaşların çok önemli özellikleri vardır: Yüksek çekme mukavemetini korurken orijinal uzunluklarının birkaç katı kadar esneyebilirler ve yük kaldırıldıktan sonra orijinal hallerine dönebilirler. Bu dokuların kauçuğa benzer özellikleri, mol içeren bir glikoprotein olan ana protein elastin tarafından sağlanır. 70 kDa ağırlığında.
Elastin yaklaşık %27 glisin, %19 alanin, %10 valin, %4,7 lösin içerir. Çok sayıda hidrofobik radikalin varlığı stabil bir kürecik oluşumunu engeller; bunun sonucunda elastin polipeptit zincirleri düzenli ikincil ve üçüncül yapılar oluşturmaz, ancak hücreler arası matriste yaklaşık olarak eşit serbest enerjiyle farklı konformasyonlar alır (Şekil 1). 1.12).
Pirinç. 1.12.Elastin polipeptit zincirinin parçası.
Doğal elastin lifleri, katı çapraz bağlantılar (desmosin ve izodesmosinin yanı sıra lizin norlösin) kullanılarak lifli şeritlere bağlanan nispeten küçük, neredeyse küresel moleküllerden oluşur. Çapraz bağların oluşumunda 4 lizin kalıntısı rol oynar; bunlardan 3'ü, lisil oksidazın katılımıyla karşılık gelen aldehitlere önceden oksitlenir. Desmozin ve izodesmosin, en az iki zincire ait kalıntılardan oluşur, ancak üç veya dört zincirde yer alan kalıntılardan da oluşturulabilir. Lizin norlösin oluşumunda iki lizin kalıntısı rol oynar (Şekil 1.13).
Pirinç. 1.13.Elastin yapısındaki çapraz bağlantılar: A- dört lizin kalıntısından oluşan desmosin; B- iki lizin kalıntısından oluşan lizin norlösin.
Düzensiz bir konformasyona sahip elastin peptid zincirleri arasında kovalent çapraz bağların oluşması, elastin lifleri ağının her yönde gerilmesine ve büzülmesine izin verir, bu da onlara esneklik özelliği verir (Şekil 1.14).
Elastinin sentezi ve parçalanması . Elastin sentezi, fibroblastlarda elastin öncüsü olan tropoelastin proteininin oluşmasıyla başlar. Tropoelastin, hidrofilik bölgeleri lizin kalıntılarıyla zenginleştirilmiş, çözünür bir monomerdir. Hücreler arası matriste, bakıra bağlı lisil oksidazın katılımıyla, lizin kalıntıları, elastin molekülünü stabilize eden çapraz bağlantılar oluşturan alize oksitlenir. Çapraz bağlanmanın ardından elastin, çözünmezlik, yüksek stabilite ve düşük metabolizma hızı ile karakterize edilen son hücre dışı formunu alır.
Elastinin parçalanması, bir endopeptidaz olan öncelikle parçalanan polimorfonükleer lökositlerin elastazını içerir.
Pirinç. 1.14.Elastinin yapısal modeli:
A- gevşeme durumu; B- esneme durumu.
Alifatik amino asitlerin karboksil gruplarının oluşturduğu bağları keser. Hafif alkali bir ortamda (pH 7.5-8.5) aktiftir ve hücre dışı alanda sadece elastini değil aynı zamanda diğer proteinleri de (proteoglikanlar, hemoglobin, kollajen, immünoglobulinler) hidrolize eder. Elastaz aktivitesi a1-antitripsin (a1-AT) proteini tarafından inhibe edilir. En büyük miktarda α1-AT karaciğer tarafından sentezlenir ve kanda bulunur. Dokularda a 1 -AT makrofajlar tarafından sentezlenir.
Patolojik süreçler sırasında elastin yapısındaki değişiklikler
Desmosinler, izodesmosinler ve lisin-norlösin oluşumu bozulduğunda elastik dokuların çekme mukavemeti azalır ve incelme, gevşeklik, uzayabilirlik gibi bozukluklar ortaya çıkar, yani plastik özellikleri kaybolur. Elastinin yapısındaki değişiklikler kalıtsal ve edinsel hastalıklarda lisil oksidaz aktivitesinin azalmasına ve bakır eksikliğine bağlı olabilir. Elastinin yapısındaki bozukluklar, anevrizma ve aort yırtılması, kalp kapak defektleri, sık zatürre ve akciğer amfizemi şeklinde kardiyovasküler değişiklikler olarak kendini gösterebilir.
Elastaz diş eti dokusunda aktif değildir. Enflamasyonun gelişmesiyle birlikte polimorfonükleer lökositlerin sayısı artar ve bunlar bir elastaz kaynağı haline gelir. İkincisinin miktarında bir artış, sakız dokusundaki değişmemiş veya azaltılmış a1-AT içeriğinin arka planında meydana gelir. Enzim ve inhibitörü arasında ortaya çıkan dengesizlik, diş eti iltihabı ve periodontit sırasında elastik liflerin tahrip olmasına yol açar.
Proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar
Proteoglikanlar- karmaşık hücre dışı matris proteinlerinin bir sınıfı. Glikozaminoglikan zincirleriyle ilişkili oligosakaritlerin N- ve O-glikosidik bağlar yoluyla bağlandığı çeşitli çekirdek (çekirdek) proteinlerden oluşurlar (Şekil 1.15).
Pirinç. 1.15.Proteoglikanın yapısı.
Farklı proteoglikanlar moleküler büyüklük, bağıl protein içeriği ve glikozaminoglikan dizileri bakımından farklılık gösterir. Proteoglikanlar dentin, pulpa, çimento, periodontal dokular ve ağız boşluğunun mukozalarında büyük miktarlarda bulunur (Tablo 1.2).
Bazı proteoglikanlar - serglisin, kıkırdak matrisi proteoglikan, dekorin, versikan vb. çözünür bir durumdadır ve hücre dışı matriste lokalizedir. Diğer proteoglikanlar, örneğin sindekan, transmembran integrali ile temsil edilir. Tablo 1.2
Oral dokularda proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar
proteinler. Syndecan hücre dışı transmembran ve sitoplazmik alanlara sahiptir ve aktin hücre iskeleti ile etkileşime girer. Sindekan, hücre yüzeyinde harici olarak fibronektine ve hücre dışı matrisin diğer bileşenlerine bağlanır.
Glikozaminoglikan molekülleri, proteoglikanların spesifik proteinlere bağlanmasında rol oynar. Negatif yüklü grupları, protein molekülünün belirli bölgelerinde bulunan lizin ve arginin amino asitlerinin pozitif yüklü radikalleriyle etkileşime girer. Bu şekilde yüksek oranda sülfatlanmış glikozaminoglikanlar fibronektine bağlanır.
Proteoglikanlar, hücreler arası matrisin birleşmesi için reseptör olarak işlev görür, hücresel bağlanmayı kolaylaştırır ve hücre büyüme süreçlerini düzenler. Ayrıca büyüme faktörleri gibi belirli proteinlerle kompleksler oluşturabilirler. Ortaya çıkan komplekslerde proteinler proteolitik enzimlerden korunur. Bu kompleksler rezervuar görevi görür ve ancak gerektiğinde büyüme faktörü içlerinden salınarak biyolojik aktivite gösterme yeteneği kazanır.
Glikozaminoglikanlar Heteropolisakkaritlere aittir. Bunlar tekrarlanan disakkarit birimlerinden oluşan doğrusal yapılardır. Disakkarit molekülü, üronik asit ve amino grubu genellikle asetillenmiş olan bir amino şekerden oluşur. Glikozaminoglikanlarda sülfat ve karboksil gruplarının varlığı onlara büyük bir negatif yük ve suyu bağlama yeteneği kazandırır. Yüzeylerindeki yüksek negatif yük yoğunluğundan dolayı Ca 2+, Na +, K + katyonlarını bağlarlar ve böylece mineral metabolizmasında rol alırlar.
Tüm glikozaminoglikanlar 2 gruba ayrılır: sülfatlanmış ve sülfatlanmamış. Sülfatlanmamış glikozaminoglikanlar şunları içerir: hiyalüronik asit. Sülfatlanmış glikozaminoglikanlar serbest formda oluşmazlar; Az miktarda proteine bağlandıklarında proteoglikanlar oluştururlar. Glikozaminoglikanları oluşturan disakkarit birimlerinin yapısı Şekil 2'de gösterilmektedir. 1.16.
Hiyalüronik asit birçok organ ve dokuda bulunur. β-(1-»4)-glikosidik bağlarla bağlanan disakkarit kalıntılarından oluşur. Disakkarit fragmanları ise β-(1-3)-glikosidik bağlarla bağlanan β-D-glukuronik asit ve N-asetil-(3-D-glukozamin) kalıntılarından oluşur.
Pirinç. 1.16.Glikozaminoglikanlarda tekrarlanan disakkarit birimlerinin yapısı.
yüksek iskele kütle (Bay 10 5 -10 7 Da). Bir dizi organda (gözün vitreus gövdesi, göbek kordonu, eklem sıvısı) serbest formda bulunur ve kıkırdakta proteoglikan agregatları oluşturur. Eklem sıvısında hyaluronik asit kayganlaştırıcı görevi görerek eklem yüzeyleri arasındaki sürtünmeyi azaltır. Embriyo gelişimi sırasında hücreler arası boşlukları doldurarak hücrelerin hareketini kolaylaştırır. Hyaluronik asit yara iyileşmesi sırasında büyük miktarlarda sentezlenir. Suyu bağlayarak bariyer işlevi görür.
Hyaluronik asit zincirleri pıhtılaşabilir, büyük miktarda suyu bağlayabilir ve bir alan oluşturabilir. Bu etki alanına (tanımlanmış
küçük moleküller veya iyonların erişimi vardır, ancak büyük moleküller (albümin, immünoglobulinler) buna nüfuz edemez. Etki alanları birbiriyle temas edebilir, sıkıştırabilir ve nüfuz edebilir; bu da çözeltinin yüksek viskozitesini belirler.
Kondroitin sülfatlar β-(1->4)-glikosidik bağlarla bağlanan tekrarlayan disakkarit birimleri içerir. Disakaritler, birbirine (3-(1-3)-glikosidik bağlarla bağlanan glukuronik asit ve sülfatlanmış N-asetilgalaktosaminden oluşur. Sülfat grubunun konumuna bağlı olarak kondroitin-4-sülfat ve kondroitin-6-sülfat, Bir Kondroitin sülfatın polisakarit zinciri yaklaşık 40 tekrarlanan disakkarit birimi içerir.Kondroitin sülfatların moleküler ağırlığı 10 ila 600 kDa arasında değişir.Kimyasal yapıdaki minimum farklılıklara rağmen, kondroitin sülfatlar fizikokimyasal özellikler ve çeşitli bağ türlerindeki dağılım açısından önemli ölçüde farklılık gösterir. Kondroitin-4-sülfat ağırlıklı olarak kıkırdak ve kemik dokusunda, gözün korneasında bulunur ve kondroitin-6-sülfat tendonlarda, bağlarda, göbek kordonunda ve ayrıca kemiklerde bulunur.
Dermatan sülfat - yapı olarak kondroitin sülfata benzeyen heteropolisakkarit. İkincisinin aksine dermatan sülfatın disakkarit fragmanı, D-glukuronik asit yerine bir L-iduronik asit kalıntısı içerir. Dermatan sülfat ciltte, kıkırdakta, tendonlarda ve omurlar arası disklerde, kan damarlarında ve kalp kapakçıklarında bulunur. Küçük proteoglikanların (biglikakan ve dekorin) bir parçası olarak, kollajen liflerinin stabilizasyonuna katıldığı kemiklerin, kıkırdakların, omurlararası disklerin ve menisküslerin hücreler arası maddesinde bulunur.
Keratan sülfatlar - en heterojen glikozaminoglikanlar; Toplam karbonhidrat içeriği ve farklı dokulardaki dağılım bakımından birbirlerinden farklılık gösterirler. Diğer glikozaminoglikanların aksine keratan sülfatlar üronik asit yerine D-galaktoz kalıntısı içerir. Keratan sülfatın disakkarit fragmanlarındaki D-galaktoz kalıntıları, β-(1->4)-glikosidik bağlarla N-asetil-D-glukozamin-6-sülfat kalıntılarına bağlanır. Disakkarit fragmanları birbirine β-(1->3)-glikosidik bağlarla bağlanır.
Kornea keratan sülfat-1, tekrarlayan disakkarit ünitesine ek olarak L-fukoz, D-mannoz ve sialik asit içerir. Keratan sülfat-2 kıkırdak dokusunda, kemiklerde ve omurlararası disklerde bulunur. Keratan sülfatlar büyük bir proteoglikanın - agrekanın ve kıkırdak matrisinin bazı küçük proteoglikanlarının bir parçasıdır.
Heparan sülfat glukuronik asit ve N-asetilglukozamin'den oluşturulmuş bir heteropolisakkarittir; daha fazla N-asil grubu ve daha az sülfat grubu içerir. Bazal membranların proteoglikanlarının bir parçasıdır ve hücre yüzeyinin kalıcı bir bileşenidir.
Büyük proteoglikanlar
İLE büyük proteoglikanlar geniş bir iskeleye sahip proteinleri içerir. 100'den fazla glikozaminoglikan zinciri içeren kütle. Bu grup agrecan, versican, nörocan, brevican vb. İçerir. Bunların özelliği, kolajenlere, hyaluronik aside bağlanma ve proteoglikan agregatları oluşturma yeteneğidir.
Çimento, diş özü, mukoza, kemik dokusu ve deride büyük bir kondroitin sülfat içeren proteoglikan bulunur - Versikan , onlar söylüyor kütlesi yaklaşık 1000 kDa'dır. Versican'ın çekirdek proteini, glu-gli-fen kalıntılarını içeren amino asit dizilerinden oluşur. Yüksek sülfat içeriği, glutamik asit ve hyaluronik asit ile bağlantısı nedeniyle hidratlı halde versikan önemli miktarda yer kaplar.
Kıkırdak dokusunun matrisi, başka bir büyük proteoglikanın varlığıyla karakterize edilir. agrekan (bkz. kıkırdak dokusu).
Küçük proteoglikanlar
Küçük proteoglikanlar, 1 veya 2 glikozaminoglikan zincirinin bağlandığı küçük bir çekirdek proteinine sahiptir. Küçük proteoglikanlar arasında lösin açısından zengin proteoglikanlar, hücreyle ilişkili proteoglikanlar ve bazal membran proteoglikanları bulunur.
Lösin bakımından zengin proteoglikanlar . Bu ailenin küçük proteoglikanlarının bir özelliği, çekirdek proteinin C-terminal bölgesinde 9-12 lösin açısından zengin alanların varlığıdır. Bu alanlar kolajeni bağlama özelliğine sahiptir. N-terminal bölgesi, glikozaminoglikanlarla ilişkili amino asit sekansı açısından oldukça değişkendir. N-terminal bölgesinin alanları, proteinlerin birbirleriyle ve hücrelerle etkileşimlerinde rol oynar.
Bu ailenin proteinleri dekorin, biglikan, fibromodulin, lumican, osteoaderin, osteoglisin, oküloglikan, optikin ve asporin ile temsil edilir.
Küçük proteoglikanlar - N-terminal bölgesindeki fibromodulin, lumican ve osteoaderin zincirleri içerir keratan sülfat kimler katılıyor asparajin ve ayrıca sülfatlanmış kalıntılar tirozin.
Fibromodulin - mol ile proteoglikan. ağırlığı yaklaşık 40 kDa'dır. Fibromodulin'in tip II kollajen fibrillerine bağlandığı ve çaplarını sınırladığı gösterilmiştir.
Lumikan yapısı fibromodulin'e çok benzer. Kas ve kıkırdak dokusu, akciğerler, ince bağırsak ve korneanın hücreler arası matrisinde bulunur. Ağsı bir kolajen yapısının oluşumunun düzenlenmesine katıldığı varsayılmaktadır.
Osteoaderin - mol ile protein. ağırlığı 49,1 kDa'dır. Bu proteinin bir özelliği, üçü N-terminal bölgesinde yer alan dört sülfatlanmış tirozin tortusunun varlığıdır. C-terminal bölgesi çok sayıda negatif yüklü amino asit içerir. Osteoaderin molekülü olgun osteoblastların yanı sıra odontoblastlar tarafından da sentezlenir. Emaye olgunlaşması aşamasında ameloblastik tabakada belirlenir ve mineralizasyon süreçlerine katılır.
Decorin ve biglikan boyut ve yapı bakımından benzerdir ancak sentezleri farklı genlerin kontrolü altındadır. Mol. Dekorinin kütlesi yaklaşık 130 kDa'dır ve biglikanın kütlesi yaklaşık 270 kDa'dır. Çekirdek proteinleri, dekorinde 10 kez ve biglikanda 12 kez art arda tekrarlanan, 24 amino asitlik lösin açısından zengin, ayırt edici bir dizi içerir. Biglikan, 5 ve 11. pozisyonlarda serin ve 4. pozisyonda dekorin içerir; bu, biglikanın 2 polisakkarit zincirine bağlanmasına izin verir ve yalnızca bir dekorin içerir (Şekil 1.17). Bu proteoglikanlar polisakkarit zincirlerine sahiptir. dermatan sülfat. Dekorin ve biglikan, çekirdek proteindeki 3'lü yapı tarafından kolaylaştırılabilen hücre-hücre etkileşimlerinde yer alır.Dekorin ve muhtemelen biglikanın, çekirdek proteinle etkileşime girdiği gösterilmiştir. β -dönüştürücü büyüme faktörü (TGF-(3).
Dekorin lokalizasyonu kollajenin lokasyonu ile örtüşmektedir. Biglikanın amacı bilinmiyorsa, dekorin tip I ve II kollajene bağlanmada rol oynar ve ayrıca fibrinolizi engeller. Ayrıca biglikan ve dekorin, hücreler, elastin ve yapışkan proteinler (fibronektin ve laminin) arasındaki etkileşimlere aracılık eder.
Hücre ile ilişkili proteoglikanlar
Hücre gelişimi sırasında hücreyle ilişkili proteoglikanlar adı verilen küçük proteoglikanlar ortaya çıkar. Bu protein ailesi, serglisinleri, sindekanları, betaglisinleri, trombomodulinleri, fosfatidilinositol bağlantılı proteoglikanları içerir.
Pirinç. 1.17.Küçük proteoglikanların alan yapısı: A - dekorin ; B - büyükcan ; İÇİNDE - fibromodulin .
Sindekanlar 4 çeşit farklı protein içerir. Bunlar integral proteoglikanlardır ve hücre içi, zar ötesi ve hücre dışı alanları içerirler. Bu proteinlerin hücre dışı alanı, proteinazların alanına benzer ve hücre zarını açma yeteneğine sahiptir ve ayrıca sindekan'a bağlı çeşitli glikozaminoglikan zincirleri içerir. Bu nedenle, sindekanlar 1 ve 3, heparan sülfat ve kondroitin sülfat içerir. Syndecan-1, gelişim sırasında epitel hücrelerinde ortaya çıkar, sindecan-2 (fibroglikan), fibroblast hücreleri ve hepatositler tarafından sentezlenir; Sindekan-3 (N-sindekan) sinir dokusunda ve gelişen kıkırdakta bulunur ve sindekan-4 (riudokan, amfiglikan) endotel, epitel, düz kas hücreleri ve cilt fibroblastlarında bulunur. Sindekanlar, hücre dışı alanlar yoluyla kollajenleri, fibronektini, trombospondin, tenasin ve fibroblast büyüme faktörünü bağlar. Sindekanın hücre içi alanları, hücre iskeleti ile aktin aracılığıyla iletişim kurar.
Serglisinler salgı veziküllerinden izole edilir. Bileşimleri hücre tipine ve hücre farklılaşmasına bağlıdır. Kondroitin ve heparan sülfat zincirleri çekirdek protein ile ilişkilidir. Serglisin moleküllerinin bir özelliği, onları proteolize karşı dirençli kılan yüksek sülfat kalıntıları içeriğidir. Mol. serglisinlerin kütlesi büyük ölçüde değişir (60-750 kDa) ve mol. kabuk proteininin kütlesi pratik olarak sabittir (16-18 kDa).
Serglisinlerin, salgı granüllerinin enzimatik aktivitesinin düzenlenmesinde ve hematopoietik hücrelerin farklılaşmasında rol oynadığına inanılmaktadır.
Bazı serglisinler endotel hücreleri tarafından sentezlenir ve bunların sentezi tümör nekroz faktörü ve interlökin 1α (IL-1α) tarafından arttırılır. Serglisin, inflamatuar süreçler sırasında lökositlerin göçünde rol oynayabilir. Son zamanlarda diğer proteoglikanlarla birlikte lenfoid hücrelerin yapışmasına ve aktivasyonuna katıldıkları tespit edilmiştir.
Bazal membran proteoglikanları
Bazal membranlarda heparan sülfat içeren bir grup heterojen proteoglikan tanımlanmıştır. Çekirdek protein yapısı, çekirdek fragmanlarıyla ayrılmış küresel alanları içerir. Küresel alanlar bu proteoglikanların tip IV kollajen, laminin ve diğer glikoproteinlerin yanı sıra bazal membran üzerinde yer alan hücrelerle bağlantısını sağlar.
Ana heparan sülfat içeren bazal membranların proteoglikanı perlekan . 3500 amino asit kalıntısından oluşan bir polipeptit zinciri, hidroksil grupları aracılığıyla üç heparan sülfat zincirine bağlanır serin N-terminal bölgesinde. Her polisakkarit zinciri 200'e kadar monomer içerir. Perlekan molekülü, hücreler ve hücreler arası matrisin bileşenleri arasındaki iletişimi sağlayan, kısa çubuk şeklindeki parçalarla ayrılmış yaklaşık üç düzine küresel alan içerir.
Bağ dokusunun biyomekanik ve fizyolojik özelliklerinin korunması, büyük ölçüde biyosentez işlemleri ile kollajen ve proteoglikanların parçalanması arasındaki dengenin korunmasıyla belirlenir. Proteoglikanların parçalanması ve sentezi aşağıdakiler tarafından düzenlenir: 1) hormonlar - somatotropin, tiroksin, insülin; 2) sitokinler - IL-1, kaşektinler; 3) A ve C vitaminleri; 4) mikro elementler; 5) büyüme faktörleri.
Proteoglikan sentezi
Proteoglikanların sentezi, poliribozomlar üzerindeki çekirdek proteinin biyosentezi ile başlar. Zaten kaba endoplazmik retikulumdaki protein translasyonu işlemi sırasında trisakkaritler, asparajin kalıntılarının amid grupları aracılığıyla bağlanır. Yüksek mannoz içeriğine sahip dolikole bağlı oligosakkaritler, oligosakkarit donörleri olarak görev yapar. N-bağlı oligosakaritlerin eklenmesinin ardından çekirdek protein, ksilosilasyon ve fosforilasyona uğrar. UDP-ksilosat-
Ksiloz kalıntılarını çekirdek proteinin hidroksil grubuna aktaran ransferaz, proteoglikanların biyosentezindeki anahtar enzimlerden biridir. Golgi aygıtında glikozaminoglikan zincirlerinin oluşumuna ilişkin diğer işlemler meydana gelir. Glikozaminoglikanların polisakkarit zincirleri, donörleri genellikle karşılık gelen UDP şekerleri olan monosakkaritlerin sırayla eklenmesiyle sentezlenir. Glikosiltransferazlar, protein molekülünün glikozilasyona uğradığı Golgi aparatının zarlarında lokalize edilir (Şekil 1.18).
Pirinç. 1.18.Glikozaminoglikanın bir trisakkarit bağlayıcı yoluyla çekirdek proteine bağlanması. İki galaktoz kalıntısı ve bir ksiloz kalıntısından oluşan bir bağlayıcı oligosakarit, bir O- veya N-glikosidik bağ aracılığıyla serin, treonin veya asparajine bağlanır.
UDP-galaktosiltransferaz I, birinci galaktoz kalıntısını ksiloza aktarır, UDP-galaktosiltransferaz II, ikinci galaktoz kalıntısını aktarır ve buna bir glukuronik asit kalıntısının eklenmesiyle bağlayıcı tripeptit oluşumu tamamlanır. Bu reaksiyon, UDP-glukuroniltransferaz I tarafından katalize edilir. Polisakkarit zincirinin daha fazla sentezi, N-asetilgalaktozamin (veya N-asetilglukozamin, galaktoz) ve glukuronik (veya iduronik) asidin sırayla eklenmesiyle gerçekleştirilir (Şekil 1.19).
Glikozaminoglikan zincirlerinin bir modifikasyonu sülfatlamadır, yani C-4'e ve (veya) C-6'ya sülfatın eklenmesidir. N-asetil-
Pirinç. 1.19.Proteoglikanın bir parçası olarak kondroitin sülfatın sentezi. Enzimler: 1 - UDP-ksilosiltransferaz; 2 - UDP-galaktosiltransferaz I; 3 - UDPgalaktosiltransferaz II; 4 - UDP-glukuroniltransferaz I; 5 - UDP-N-asetilgalaktozamin transferaz I; 6 - UDP-glukuroniltransferaz II; 7 - UDP-N-asetilgalaktozamin transferaz II; 8 - sülfotransferaz.
Pirinç. 1.20.Kondroitin sülfat zincirinin sentezi sırasında N-asetilgalaktozamin kalıntısının sülfatlanmasının reaksiyonu.
laktozamin. Sülfat, spesifik sülfotransferazlar kullanılarak alıcı moleküle aktarılır (Şekil 1.20). Sülfat grubunun donörü 3"-fosfoadenozin-5"-fosfosülfattır (FAPS).
Amino şekerler ve heksuronik asitler glikozdan sentezlenir. N-asetilglukozamin ve N-asetilgalaktozaminin doğrudan öncüsü fruktoz-6-fosfattır. Şekerlerin NH2 grubunun kaynağı glutamindir. Ortaya çıkan amino şekeri ayrıca asetil-CoA ile asetillenir (Şekil 1.21).
Pirinç. 1.21.Glikozaminoglikanların sentezi.
Enzimler: 1 - heksokinaz; 2 - fosfoğlukoizomeraz; 3 - aminotransferaz; 4 - asetiltransferaz; 5 - N-asetilglukozamin fosfomutaz; 6 - UDP-N-asetilglukosamin pirofosforilaz; 7 - epimeraz; 8 - UDP-glukozamin pirofosforilaz; 9 - UDP-glukopirofosforilaz; 10 - UDPglikoz dehidrojenaz.
Epimerizasyon reaksiyonlarında glukuronat'ın karbonhidrat zincirine dahil edilmesinden sonra D-glukuronik asitten L-iduronik asit oluşur.
Glikozaminoglikanların sentezi, sülfatın moleküllere dahil edilmesini aktive eden somatotropin ve retinoik asitten etkilenir. Aksine hyaluronik asit ve sülfatlanmış glikozaminoglikanların sentezi, glukokortikoidler ve seks hormonları tarafından inhibe edilir.
Proteoglikan dökümü
Proteoglikanların parçalanması, hücre dışı ve hücre içi makromoleküllerin düzenli olarak yenilenmesini içeren fizyolojik bir süreçtir. Proteoglikanların parçalanmasında proteinaz ve glikosidazlar rol oynar. Başlangıçta, çekirdek ve bağlayıcı proteinler serbest radikallere maruz kalır ve hücreler arası matriste matris metaloproteinazlar - kollajenaz, jelatinaz, stromelisin tarafından hidrolize edilir. Proteinazlar çekirdek proteini parçalar ve glikosidazlar glikozaminoglikan ve oligosakarit zincirlerini hidrolize eder. Kondroitin sülfat, dermatan sülfat, heparan sülfat ve keratan sülfat zincirlerini içeren tüm proteoglikanlar başlangıçta parçalara ayrılır. Proteoglikan fragmanları daha sonra patlama hücreleri tarafından alınır ve hücre içi bozunmaya uğrar. Bu parçalar ayrıca lenf ve kan yoluyla karaciğere de taşınabilir. Hepatositlerde aspartil, serin ve diğer proteinazların katıldığı daha fazla hidroliz meydana gelir.
Glikozaminoglikanların parçalanması
Glikozaminoglikanlar yüksek metabolizma hızıyla karakterize edilir: birçoğunun yarı ömrü (T 1/2) 3 ila 10 gün arasında değişir ve yalnızca keratan sülfat T 1/2 - 120 gün arasında değişir. Ekzo- ve endoglikosidazlar (hiyalüronidaz, (3-glukuronidaz, (3-galaktosidaz, (3-iduronidaz)) ve sülfatazlar) polisakkarit zincirlerinin yok edilmesinde rol oynar.
Hücre dışı alandan glikozaminoglikanlar, endositoz veziküllerin lizozomlarla birleştiği endositoz mekanizması yoluyla hücreye girer. Aktif lizozomal enzimler glikozaminoglikanların monomerlere kademeli olarak tamamen hidrolizini sağlar. Hücrelerdeki bozulmamış glikozaminoglikanların parçalanması, endoheksosaminidazlar ve endoglukuronidazın etkisi altında parçalara ayrılmasıyla başlar. Hidroliz reaksiyonlarında oluşan oligosakkaritler, ekzoglikozidazların ve sülfatazların sıralı etkilerine tabidir.
Monomerler indirgeyici olmayan uçtan alınır. Böylece, indirgeyici olmayan uçta bir N-asetilgalaktozamin kalıntısı içeren kondroitin sülfat fragmanlarının hidrolizi, sülfataz, ardından β-N-asetilgalaktosaminidaz ve ardından (3-glukuronidaz) ile başlatılır.Sonuç olarak, inorganik sülfat ve monosakkaritler oluşur. oluşturuldu (Şekil 1.22).
Pirinç. 1.22.Kondroitin sülfatın parçalanması.
Enzimler: 1 - endoglikozidaz ; 2 - sülfataz; 3 - β - N-asetilgalaktoz-
minidaza; 4 - β - glukuronidaz.
Hyaluronidaz, hyaluronik asidin oligosakkaritlere parçalanmasında rol oynar. Ortaya çıkan oligosakaritlerin hidrolizi, β-N-asetilglukozaminidaz ve β-D-glukuronidaz tarafından gerçekleştirilir.
Glikozaminoglikanların hücre dışı parçalanması, yalnızca heparanaz tarafından parçalanan ve trombositler veya T-lenfositler tarafından sentezlenen heparan sülfatın karakteristiğidir.
Mukopolisakkaridozlar
Mukopolisakkaridozlar - glikozaminoglikanların katabolizmasına katılan hidrolazlardaki kusurlardan kaynaklanan ciddi kalıtsal hastalıklar. En büyük miktarda glikozaminoglikanların sentezi ile karakterize edilen doku lizozomlarında, tamamen yok edilmemiş glikozaminoglikanlar birikir ve bunların oligosakarit fragmanları idrarla atılır. Glikozaminoglikanların parçalanmasında rol oynayan çeşitli enzimlerdeki kusurların neden olduğu çeşitli mukopolisakkaridoz türleri vardır.
Mukopolisakkaridozlar çocuklarda zihinsel gelişim bozuklukları, kardiyovasküler sistem lezyonları, maksillofasiyal bölgede önemli ölçüde ifade edilen iskelet deformasyonları, sert diş dokularının hipoplazisi, göz korneasının bulanıklaşması ve yaşam beklentisinin azalması ile kendini gösterir (Tablo 1.3) .
Şu anda bu hastalıkların tedavisi mümkün olmadığından kusurlu gen taşıyıcısı olduğunuzdan şüpheleniyorsanız doğum öncesi tanı gereklidir. Bu durumlarda lizozomal hidrolazların aktivitesi belirlenir.
1.4. ÖZEL ÖZELLİKLİ KOLAJEN OLMAYAN PROTEİNLER
Yapışkan ve yapışma önleyici proteinler
Hücreler arası matris proteinleri çeşitli işlevleri yerine getirir. Bazıları, hücreler arası madde ve hücrelerin bileşenlerini birbirine yapıştırma yeteneğine sahiptir ve bu proteinlere denir. yapıştırıcı. Başka bir protein grubu ise hücrelerin ve hücre dışı bileşenlerin yapışmasını baskılar ve bunlara denir. yapışma önleyici. Hücrelerin hücre dışı matris ile etkileşimi karmaşık bir süreçtir ve hem yapışmanın artması hem de zayıflamasıyla kendini gösterir. Fibronektin, vitronektin, laminin, nidogen (entaktin) ve integrin proteinleri mezenkimal ve epitelyal hücrelerin yapışmasında rol oynar. Aksine, yapışma önleyici proteinler - tenascin ve trombospondin - hücrelerin şeklini değiştirebilir ve onları hücre dışı matrisin bileşenlerinden kısmen ayırabilir. Bununla birlikte, proteinlerin yapışkan ve yapışma önleyici olarak bölünmesi oldukça keyfidir.
Tablo 1.3Glikozaminoglikan metabolizma bozuklukları ile ilişkili hastalıklar
Fibronektin - fibroblastlar tarafından sentezlenen, hücre dışı matrisin anahtar proteini olan yüksek moleküler ağırlıklı glikoprotein. Hücre dışı matrisin iyonik kuvvetine ve pH'ına bağlı olarak, fibronektin molekülünün şekli küreselden ara maddeye kadar değişebilir. Fibronektin molekülleri, hidrofobik etkileşimler ve iki disülfit bağıyla birbirine bağlanan iki benzer polipeptit zincirinden oluşan dimerlerdir. Alt birimler, integrinlerin yanı sıra kollajenler, fibrin ve proteoglikanlar yoluyla hücresel reseptörlere bağlanabilen bir dizi farklı alana bölünmüştür. Fibronektin molekülleri disülfid köprüleri aracılığıyla birbirlerine çapraz bağlanarak fibriler yapılar oluşturur (Şekil 1.23).
Pirinç. 1.23.Fibronektin molekülünün yapısı (A). Fibronektin molekül modeli (B). Sayılar aşağıdakilere bağlanan etki alanlarını gösterir: 1 - heparin , 2 - hücreler , 3 - kolajen , 4 - diğer fibronektin molekülleri [Cooper G.M., 2000'e göre, modifikasyonlarla birlikte].
Fibronektin molekülü, transglutaminaz enzimi için bir bağlanma bölgesine sahiptir. Transglutaminaz, bir polipeptit zincirinin glutamin kalıntıları ile başka bir protein molekülünün lizin kalıntıları arasındaki reaksiyonu katalize eder. Bu, fibronektin moleküllerinin birbirleriyle, kollajenle ve diğer proteinlerle kovalent çapraz bağlantılar kullanarak çapraz bağlanmasını sağlar. Fibronektin, doku onarımı, embriyogenez, hücre göçü ve yapışma dahil olmak üzere birçok hücresel süreçte rol oynar.
İntegrinler mol içeren heterodimerik proteinlerdir. 100-160 kDa ağırlığında, hücrelerin plazma zarında bulunur ve kovalent olmayan şekilde bağlı iki transmembran a- ve (3-alt birimden oluşur. İntegrinlerin işleyişi için, iki değerlikli iyonların varlığı (Ca 2+ veya Mg 2+) Ca2+ katyonunun bağlanması N-terminal bölgelerine izin verdiği için gereklidir α- ve (3-alt birimler birbirine bağlanır ve hücre dışı matrise bağlanır. Matris proteinlerindeki RGD peptidini tanıyabilirler ( arg-gli-asp).
İntegrin ailesi farklı özelliklere sahip 20 tip reseptör içerir. Bu çeşitlilik yapı farklılıklarıyla sağlanmaktadır. α- ve (3-zincir. 9 çeşit α-zinciri ve 14 (3-alt birim) tarif edilmiştir. Her bir integrin zinciri membrandan bir kez geçer. Her iki integrin zinciri de geniş hücre dışı alanlara sahiptir. Bu alanlar hücrelerin hücrelere ve hücre zarına yapışmasını sağlar. hücre dışı matrisin bileşenleri - kollajen, fibronektin, vitronektin, laminin (Şekil 1.24).
Transmembran oryantasyonları nedeniyle, integrinler sinyalleri hücre dışı matristen hücre iskeletine aktarır.Çoğu integrin, hücrelerin aktin bağlayıcı proteinleri olan sitoplazmik C-terminal bölgeleriyle ilişkilidir. Bir ligand bağlandığında, bağlayıcı integrinlerin β-alt birimleri, proteinler olarak adlandırılan proteinlerle etkileşime girer.
Pirinç. 1.24.İntegrinlerin hücre iskeletinin ve hücreler arası matrisin aktin proteinleri ile etkileşimi [Campbell N.A., Reece J.B., 2002'ye göre, modifikasyonlarla birlikte].
bağlanma ajanları - talin ve a-aktinin, bunlar da diğer bağlantı proteinlerinin birleşmesini başlatır. Böylece integrinlerin aktin filamentlerine bağlanması meydana gelir. Aktin filamentleri, integrinler aracılığıyla, hücre dışı matriste salgılanan fibronektin moleküllerinin yönünü değiştirebilir. Aynı zamanda hücre dışı matris, hedef hücrelerdeki hücre iskeletinin organizasyonunu etkileyebilir ve bu da iki yönlü sinyal iletimini sağlar. İntegrinlerin ligandlara bağlanması ve hücrelerin bir araya gelmesi, bazal membranın yeniden yapılandırılması için gereklidir.
İntegrinlerin hücre dışı matriks proteinleri ile etkileşimi bazı durumlarda apoptozu önler. Bazı integrinlerin kaybı (meme, prostat, kolon kanserinde) veya bunların fazlalığı (melanomda, ağız boşluğunun skuamöz hücreli kanseri, nazofarinks, gırtlak kanserinde) tümörün yüksek derecede malignitesi ile ilişkilidir.
Böylece, integrinlerin hücre dışı matristen hücreye ilettiği bilgi, bazı durumlarda tümör hücrelerinin yapışmasını ve göçünü uyarır, diğerlerinde ise ölümlerine yol açar. Başka bir deyişle integrinler, tümör hücresinin gelecekteki kaderini belirleyen bir tür "anahtar" rolünü oynuyor.
Lamininler - mol ile yapışkan glikoprotein ailesinin temsilcileri. 850 kDa ağırlığında. Laminin molekülü uzun zincirlerden oluşan büyük ve esnek bir komplekstir. α-, Asimetrik bir çapraz şeklinde birbirine bağlanan ve disülfid bağları ile bir arada tutulan β1-, β2-polipeptit zincirleri. Her zincir, tip IV kollajen, heparan sülfat, entaktin (nidojen) ve hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanabilen çeşitli fonksiyonel alanlar içerir. Lamininler epitel hücrelerini bazal membrana yapıştırır (Şekil 1.25).
Morfogenezin erken aşamalarında, bazal membran esas olarak bir laminin ağından oluşur ve tip IV kollajen içermez (veya çok az içerir).
Bazal membrandaki lamininler, C-terminal alanı ile lamininin (3 2 -zincirine) bağlanan nidogen proteini ile kompleks halindedir. Nidogen'in N-terminal bölgesinde iki küresel alan vardır; bunlardan biri tip IV kollajene ve perlekan proteoglikanın çekirdek proteinine bağlanır.Böylece laminin, nidojen ile birlikte bazal membran bileşenlerinin yapısal organizasyonunu sağlar.Ayrıca küresel alanlar,
Pirinç. 1.25.Laminin yapısı [Cooper G.M., 2000'e göre, modifikasyonlarla birlikte].
Lamininler epitel hücrelerinin migrasyonunu sağlar ve böylece odontogeneze, periodontal dokuların diş kökünün çimentosuna bağlanmasına ve pulpa polipi oluşumu sırasında pulpa dokusunun yüzeyinde epitelyal membranın oluşturulmasına katılır.
Vitronektin - kan plazmasında ve hücre dışı matriste bulunan bir glikoprotein. Vitronektin glikozaminoglikanlar, kollajen, plazminojen ve ürokinaz reseptörü ile etkileşime girer. Plazminojen aktivasyon inhibitörü 1'in (proteinaz) inhibitör konformasyonunu stabilize ederek matris bozunmasını düzenler. Vitronektinin kompleman, heparin ve trombin-antitrombin III komplekslerine bağlanması yoluyla bağışıklık tepkisinde ve kan pıhtılaşmasının düzenlenmesinde rol oynar. Vitronektinin polipeptit zinciri, onunla etkileşimini sağlayan RGD amino asit dizisini içerir. α V β 3-integrin reseptörü ve hücrelerin bağlanmasına, yayılmasına ve hareketine katılır.
Tenascin Ve trombospondin - Hem yapışkan hem de yapışma önleyici özelliklere sahip glikoproteinler. Tenascin ve trombospondin embriyo ve morfogenezde belirli bir rol oynar. Bu proteinler koşullar altında hücre şeklindeki değişiklikleri sağlar laboratuvar ortamında, bu da kültürdeki hücrelerin davranışında değişikliklere yol açar. Hücre hareketliliğini sağlayan protein faktörleriyle yapışkan temasları değiştirerek aktin hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini desteklerler. Tenascin ve trombospondin, proteoglikanlarla kompleksler oluşturur ve tenascin, kondroitin sülfata bağlandığında proteoglikanların yapışkan özellikleri değişir.
Tenascin - mol ile oligomerik glikoprotein. ağırlığı 100 kDa'dan fazladır. Bu proteinin molekülü mozaik bir yapıya sahiptir ve amino asit dizilimi epidermal büyüme faktörüne benzer. Tenacin kalsiyum bağlama alanları içerir.
Trombospondin - (3-dönüştürücü ve trombosit kaynaklı büyüme faktörleriyle) matris moleküllerinin birbirine bağlanmasını zayıflattıkları için endotel ve fibroblast hücrelerinde yapışma önleyici özellikler sergileyen bir glikoprotein.
Trombospondin ayrıca integrinler, glikoproteinler, heparan sülfat ve molekülleri ile etkileşime girdiğinde yapışkan özellikler sergiler.
glikolipitler. N- ve C-terminal bölgelerinde bulunan küresel alanlar kalsiyumun heparine bağlanmasını kolaylaştırır, ardından trombospondin kollajen, fibronektin, fibrinojen, laminin ve plazminojen ile etkileşime girer.
Hücreler arası matrisin supramoleküler komplekslerinin organizasyonunda rol oynayan yapışkan proteinlere ek olarak, dokularda büyüme faktörleriyle ilgili glikoproteinler de mevcuttur.
Büyüme faktörleri
Büyüme faktörleri genellikle belirli hücre türlerinin çoğalmasını uyaran veya inhibe eden küçük polipeptitlerdir. Kural olarak, bazı hücreler tarafından salgılanırlar ve diğer hücreler üzerinde etkili olurlar, ancak bazen kendilerini salgılayan aynı hücreler üzerinde de etkili oldukları görülür. Büyüme faktörleri, hedef hücrelerin hücre zarlarının yüzeyinde lokalize olan, kendilerine özgü reseptörlere bağlanır. Büyüme faktörlerinin çoğu hücrelerdeki tirozin protein kinazları aktive eder ve yalnızca TGF-(3) treonin protein kinazları aktive eder.
Dönüştürücü büyüme faktörü (TFR-(3) - 6 farklı protein içeren bir glikoprotein ailesi. İki özdeş alt birimden oluşan dimerlerdir. TGF-(3) proteinleri öncü olarak sentezlenir, inaktif formda salgılanır ve sınırlı proteoliz ile aktive edilir.
Blast hücrelerinin hücre zarında üç tip TGF reseptörü tanımlanmıştır. Üçüncü tipteki reseptörler yüzey proteoglikanlarıdır ve TGF-(3)'ün birinci ve ikinci tipteki reseptörlere erişimini sağlarlar, bunlar TGF-(3)'ün bağlanmasından sonra protein kinaz aktivitesine sahip bir heterodimer oluşturur. reseptörler serin ve treonin kalıntılarında meydana gelir.Daha sonra, transkripsiyon gen aktivasyonunun meydana geldiği çekirdeğe sinyal iletimine katılan sitoplazmik proteinlerin fosforilasyonu meydana gelir.Bu mekanizma sayesinde, tip I kollajen ve metaloproteinazlar gibi hücre dışı matriks proteinlerinin sentezi, etkinleştirilir.
Ek olarak TGF-(3, monositler ve fibroblastlar için kemotaksis faktörü olarak görev yapar. T ve B lenfositleri ile endotel hücrelerinin proliferasyonunu ve fonksiyonunu baskılar. Dentin rejenerasyonu sürecinde odontoblastların fonksiyonunu etkileyen karmaşık sitokinler ağı arasında yer alır. TGF önemli bir rol oynar -(3, bu işlev
Güçlü bir immünosupresan ve hücre dışı matriks proteinlerinin sentezinin indükleyicisi olarak görev yapar. TFR- β İnflamasyon sırasında dentin-pulpa kompleksinde homeostazı korur.
Kemik morfogenetik proteini (MBK) -serin ve glisin açısından zengin, üç disülfit bağı içeren asidik glikofosfoprotein. Disülfid bağlarının azaltılması MBC'nin inaktivasyonuna neden olur. Diş pulpasında, yedek dentini oluşturmak üzere odontoblastlar tarafından dış uyaranlara yanıt olarak salgılanır. MBC kemik dokusunda çok aktiftir ve kök hücrelerin osteojenik hücrelere farklılaşmasına neden olur.
Endotel büyüme faktörü (ÜCRETSİZ) -yalnızca vasküler endotelyal hücrelere bağlanan ve onların çoğalmasını uyaran bir glikoprotein.
Ek olarak EGF, bir kinaz kompleksi içeren spesifik bir proteini aktive edebilir. Ortaya çıkan fosforile proteinler hücre hareketine neden olur, bu nedenle diş pulpası, kemik dokusu, mukoza, periodontal ve ağız boşluğunun diğer dokuları hasar gördüğünde, EGF'nin etkisi altında hücrelerin aktivasyonu ile hızlı hareket, genişleme ve farklılaşma meydana gelir. alkalin fosfataz.
EGF, iltihaplanma sırasında dokulardaki kan akışının sürdürülmesi için önemli bir koşul olan kan damarlarının genişlemesine neden olur. Ayrıca patolojik süreçlerde vazodilatasyona önemli ölçüde katkıda bulunan tümör nekroz faktörü (TNF) olan IL-1'in sentezini de arttırır. Endotelyal büyüme faktörü süreçlerinin düzensizliğine ozmotik basınçta bir artış, ağrı ve dokuda geri dönüşü olmayan değişiklikler eşlik eder.
İnsülin benzeri büyüme faktörü (FMI)otokrin ve parakrin etkileri vardır. Hücrelerin hızlı büyümesine, farklılaşmasına ve sert diş dokularının mineralizasyonuna katıldığı varsayılmaktadır.
Fibroblast büyüme faktörü (FRF) -dokuz proteinle temsil edilen yapısal olarak ilişkili polipeptitlerden oluşan bir aile. Mol. FGF'nin çeşitli formlarının kütlesi 168 ila 250 kDa arasında değişmektedir. Fibroblast büyüme faktörü molekülünün amino asit dizisinin %50'ye kadarı endotelyal büyüme faktörünün yapısına karşılık gelir. Bu peptitlerin her ikisi de heparine benzer afinite gösterir ve vazodilatasyona neden olur. Fibroblast büyüme faktörü, iltihap bölgesi çevresinde fibröz bir kapsül oluşumu sırasında fibroblastların büyümesinde ve farklılaşmasında rol oynar.
Sinir büyüme faktörü (FRN) -sinir dokusu hücrelerinin büyümesini uyaran bir protein ailesi. Hemen hemen tüm insan hücreleri bu faktörü sentezler. Sinir büyüme faktörü, hasarlı sinir gövdesinden veya yakındaki hasar görmemiş sinir liflerinden aksonların büyümesi nedeniyle hasarlı bölgenin hızlı bir şekilde onarılmasında rol oynar. Bu nedenle NGF, sinir hücrelerinin hasara tepkisinde önemli bir rol oynayabilir. NGF'nin tükürük ile ağız boşluğuna salınması, mukoza zarının hasarlı bölgelerinin iyileşmesini uyarır.
Hepatosit büyüme faktörü (Almanya)Çeşitli dokulardaki hücrelerin çoğalmasını uyarır. Diş dokusunun morfogenezinde olduğu gibi doku hasarı sırasında hücre agregasyonunda da rol oynayabilir.
Epidermal büyüme faktörü (EGF) -mol ile protein. 70 kDa ağırlığında. Ayırt etmek α - ve EGF'nin β-formları. Ektoderm hücreleri üzerinde etkisi vardır: cilt keratinositleri, ağız mukozasının epitel hücreleri, yemek borusu, farenks ve ayrıca mezoderm: kondrositler, vasküler endotel. Epidermal büyüme faktörü, odontoblastların farklılaşmasını uyarır ve diş dokularının olgunlaşması sırasında içlerindeki DNA sentezini arttırır. Yaşla birlikte EGF, odontoblastların bölünmesini inhibe eder, tip I kollajen sentezini azaltır ve alkalin fosfataz aktivitesini azaltır. EGF üretimi steroid hormonları, tiroksin ve progesteron tarafından etkilenir.
Trombosit büyüme faktörü (FRT)birçok hücreyi etkiler. Diş pulpası ve kemik dokusunun odontoblastik hücrelerinde alkalin fosfataz ve proteoglikanların sentezini indükler.
1.5. HÜCRELERARASI MATRİS PROTEİNLERİNİN KATABOLİZMASI
Doku yeniden yapılanması hücre farklılaşması ve göçü ile ilişkilidir. Farklılaşma yoluna girmiş bir hücre kaçınılmaz olarak ölür. Ortaya çıkan yeni hücre, kendine ait yeni proteinler sentezlemeye başlar ve bunların bir kısmı matrikse girer.
Hücre proteinlerinin ve hücreler arası matrisin katabolizmasında ana rol, matris metaloproteinazlar (MMP'ler, matrisler) tarafından oynanır. Fizyolojik koşullar altında MMP'ler morfogenez, yeniden yapılanma ve doku rezorpsiyonu süreçlerinde merkezi bir rol oynar. Matriksinler etkilerini hücreler arası matrikste gösterirler. Bu enzimlerin aktif merkezi kalsiyum veya çinko içerdiğinden Ca2+'ya bağımlı çinko matris metaloproteinazlar olarak adlandırılır. Daha çok bilinen
Substrat spesifikliği ve diğer özellikleri bakımından farklılık gösteren 20 farklı metaloproteinaz. Yapısal organizasyona ve substrat spesifikliğine dayanarak MMP'lerin dört ana alt ailesi tanımlanmıştır:
kolajenazlar -kollajen tip I, II ve III'ün sarmal bölgesinin hidrolizini tetikler;
jelatinaz -bazal membranların tip IV kollajenini hidrolize eder;
stromelisinler -proteoglikanların çekirdek proteinlerini ve bir dizi yapışkan matris proteinini parçalamak;
metaloelastaz - elastini parçalar.
Yarı ömrü haftalar veya aylarla ölçülen doğal kolajenin parçalanması, MMP-1 ve MMP-13 ile ilgili kolajenazları içerir. Kollajenazlar her üç peptidi de keser α - doğal kollajen molekülünün zincirleri, glisin ve lösin (veya izolösin) kalıntıları arasında, C terminalinden yaklaşık 1/4 uzaklıkta, sarmal bölgede bulunur. Ortaya çıkan kollajen fragmanları suda çözünür hale gelir ve denatüre olur, ardından peptit bağları diğer peptidazlar tarafından hidroliz için uygun hale gelir.
Bazal membran kollajenlerinin hidrolizi, jelatinazların (MMP-2, MMP-9) katılımıyla gerçekleşir. Enzimin N-terminal bölgesinin yapısında bulunan fibronektin alanı, jelatinlerin ve kollajenlerin jelatinazlar tarafından bağlanmasına katılır.
Diğer iki enzim, stromelisin-1 (MMP-3) ve stromelisin-2 (MMP-10), proteoglikanların çekirdek proteinlerini ve hücreler arası matrisin bir dizi yapışkan proteinini parçalar (Tablo 1.4).
Matris metaloproteinazların aktivitesi, bir dizi hastalıkta (periodontitis, pulpitis, kronik ülserler, tümörlerin istilası ve metastazı vb.) gözlenen hücreler arası matrisin tahrip edilmesiyle artar.
Matriks metaloproteinaz aktivitesinin düzenlenmesi
Matris metaloproteinazların aktivitesi sürekli olarak izlenir.
İlk önce,preproenzimler formunda sentezlenirler. Sinyal peptidi, molekülün hedeflenen salgılanmasını sağlar ve bölünmesinden sonra bir proenzim oluşur. Proenzim, bir sistein kalıntısının aktif merkezde bulunan bir Zn2+ molekülünü bağladığı bir dizi amino asit içerir. Daha sonra polipeptidin bölünmesinden sonra oluşan aktif MMP formu iki ana alan içerir. N-terminal alanı çinko bağlayıcı bir madde içerir
MMP türü | Enzim | Mol. ağırlık, kDa | Bölünebilir bileşenler |
MMP-1 | Başlangıç kollajenazı | Kolajen I, II, III, VII, VIII, X türleri, jelatin, proteoglikanlar |
|
MMP-2 | Jelatinaz A | Jelatin, kollajen tipleri IV, V, VII, X, XI, fibronektin, elastin, proteoglikanlar |
|
MMP-9 | Jelatinaz B | Jelatin, kollajen tipleri IV, V, elastin, proteoglikanlar |
|
MMP-3 | Stromelizin-1 | Elastin, proteoglikanlar, laminin, fibronektin, kollajen tipleri IV, VII, IX, pro MMP-1 |
|
MMP-7 | Matrilisin | Proteoglikanlar, laminin, jelatin, fibronektin, tip IV kollajen, proMMP-1, -7, -8, -9 |
|
MMP-12 | Metal l lo elastaz | Elastin |
|
MMP-13 | İnstinal kollajenaz-3 | Kolajen tipleri I, II, III, jelatin |
|
MMP-14 | Membran tipi MMP | Kolajen tipleri I, II, III, proMMP- 2, -13 (membran tipi) |
Zn2+'nın üç histidin kalıntısı ile bağlandığı ve katalitik aktiviteye sahip olduğu çağrı bölgesi. Katalizde çinkonun yanı sıra bir glutamik asit kalıntısı da yer alır. C-terminal alanı, MMP substratlarına ve inhibitörlerine bağlanmaktan sorumludur. N- ve C-terminal alanları arasında substrat spesifikliği sağlayan küçük bir bağlanma alanı vardır (Şekil 1.26, A).
Sinyal peptidinin bölünmesinde çeşitli proteinazlar rol oynar. Böylece proMMP-1 ve proMMP-3'ün aktivasyon reaksiyonu, trypsin benzeri proteinaz plazmin, proMMP-2 membran metaloproteinaz, proMMP-9 jelatinaz A'yı içerir. Böylece enzimlerin aktivasyonu bir kaskad şeklinde gerçekleşir ve birçok proenzim aynı anda gerçekleşir. bu sürece dahil oldu ve yine aktif enzimler oluştu (Şekil 1.26, B).
Pirinç. 1.26.proMMP-1'in yapısı: A - enzimin aktivasyonu, sinyal propeptitinin bölünmesi üzerine meydana gelir; B - ProMMP'nin sınırlı proteolizinde çeşitli proteinazlar rol oynar.
ikinci olarakEnzimlerin aktivitesi, genlerinin ifade düzeyine bağlıdır. MMP'lerin çoğu, sentezi transkripsiyon seviyesinde bir dizi enzim tarafından kontrol edilen "uyarılabilir" enzimlere aittir.
faktörler: sitokinler ve hücre yüzeyine etki eden diğer faktörler (östrojen, progesteron vb.). MMP promoterleri, gen ifadesinin düzenlenmesi mekanizmalarından sorumlu ortak unsurları içerir.
ÜçüncüFizyolojik koşullar altında dokular az miktarda MMP içerir ve bunların aktivitesi, ortamdaki aktivatör ve inhibitörlerin varlığına bağlıdır. MMP aktivitesi, metaloproteinazların (TIMP'ler) doku inhibitörleri olan spesifik proteinler tarafından kontrol edilir. Şu anda çeşitli insan dokularından izole edilen dört tip TIMP iyi bir şekilde incelenmiştir: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4. TIMP'ler MMP'lerin hem aktif hem de inaktif formlarına bağlanabilmektedir. Bu proteinler metalloproteinazlar üzerindeki spesifik etkileri açısından farklılık gösterir. Böylece TIMP-1, MMP-9'u önemli ölçüde daha iyi inhibe ederken, TIMP-2, MMP-2'nin aktivitesini inhibe eder. TIMP'ler, çeşitli proteinazların (tripsin, kimotripsin, stromelisin-3 ve nötrofil elastazın) katılımıyla hidroliz yoluyla etkisiz hale getirilir.
Hücre dışı matris(vücut ağırlığının ~%25'i) yüksek polimer şekerlerden oluşan bir "kafes"tir. Kan ve özel doku hücreleri arasında bir geçiş bölgesi ve "moleküler elek" görevi görür. Matrisin işleyişi hücre metabolik ürünlerinin ve diğer toksinlerin uzaklaştırılmasını sağlar.
Hücre dışı matrisin tamamlayıcı rolünün keşfiyle ilişkili değişiklikleri izleyelim.
1957 tablosunda hücre dışı matriks kavramı yoktu çünkü Pischinger Düzenleme Sistemi kavramı biraz sonra geliştirildi.
Reckeweg, Pischinger'in çalışmalarına aşinaydı, onlara atıfta bulundu ve mezenkim durumunun hastalıkların gelişimindeki rolüne büyük önem verdi ve tedavi amaçlı olarak bunun üzerindeki etkisini dikkate aldı. Matris terimi, 1990'ların başında Altı Aşama Tablosu'na dahil edildi.
dikkat et ÇOK ÖNEMLİ NOKTA - matris insan vücut ağırlığının yaklaşık %25'ini oluşturur(!). Bu, onu (şartlı olarak) ayrı bir “organ” olarak görmemizi sağlar. Bu nedenle, matrisin işlevlerini bilerek, herhangi bir hastalığı tedavi ederken durumunu dikkate almamak ve düzeltmemek kesinlikle MÜMKÜN DEĞİLDİR! Bunu yapmadan uzmanın tam teşekküllü patogenetik tedavi hakkında konuşma hakkı yoktur!
Bazen “matris” ve “hücreler arası boşluk” kavramları karıştırılır. Matris- bu, ana madde olan yüksek polimer şekerlerden oluşan bir kafestir. Hücre dışı matris- burası iletim bölgesidir - bilgilerin (sinyallerin) vücudun düzenleyici sistemlerinden hücrelere aktarılması. Sinirler, kılcal damarlar, lenfatik damarlar; hepsi hücre dışı matriste biter veya başlar. Hiçbiri bir hücrede bitmiyor ve kaynaklanmıyor. Çeşitli sistemlerin (NS, CVS, bağışıklık, endokrin) etkileşimi, hücre dışı matris tarafından kontrol edilen nörotransmitterlerin değişimi yoluyla gerçekleşir. Hücre, hücre dışı bir matris ile çevrilidir ve işleyişinin kalitesi, hücre dışı matrisin saflığına ve iletim yeteneklerine bağlıdır.
Hücreler arası boşluk ve matris aynı zamanda geçiş alanı veya "moleküler elek" olarak da adlandırılır, çünkü onun aracılığıyla besinler ve oksijen kandan hücrelere taşınır ve metabolitler, toksinler ve karbondioksit hücrelerden tekrar kana girer. Hormonlar ayrıca kandan hücre reseptörlerine doğru hareket eder ve aracılar sinir uçlarından hareket eder.
Mezenkim ve matrisin işlevleri hakkında daha fazla ayrıntı şu makalelerde okunabilir: Bolling D.: Pischinger: akupunktur ve homotoksikolojinin bilimsel temeli // Biyolojik tedavi. - 4 numara. - 1997. - S.10-11. Adelverer N.: Matris, pH değeri ve redoks potansiyeli // Biyolojik Tıp - No. 2. - 2003. - s. 9-10
Yukarıdaki şekil göstermektedir matris yapısı (moleküler kafes). Hücre dışı matris, proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlardan oluşan ince, üç boyutlu bir kafestir. Proteoglikanlar, üzerine çekirdek proteinin bağlayıcı proteinler (trisakaritler) kullanılarak bağlandığı hyaluronik asit moleküllerinden oluşur. Disakkarit birimlerinin (glikozaminoglikanlar, örneğin kondroitin sülfat) taşıyıcıları olan çapraz proteinler, ağaç benzeri bir yapı şeklinde yatay olarak bağlanır.
Yüksek polimer şekerler(kondroitin sülfat, keratan sülfat - iğneler şeklinde tasvir edilmiştir) su moleküllerini kendilerine çekerek hidrasyon kabukları oluşturur. Homotoksinler iğneler (şekerler) arasında "sıkışır" ("doldurulur") ve ayrıca hidrasyon kabukları oluşturur. Bu bağlamda, matris şişer ve sıvı durumdan (sol) jel durumuna (jöle benzeri) geçer.
Dikkat! Bu önemli! Matrisin “kirlenmesi”(şişme ve jel benzeri bir duruma geçiş) Maddelerin matris yoluyla taşınmasının yanı sıra düzenleyici sinyallerin iletimini de karmaşıklaştırır ve bozar!
Çeşitli matris durumları
Hastanın sağlığı ve yaşam kalitesi doğrudan hücreler arası matrisin saflığına ve düzenleyici sinyallerin iletiminin zamanında olmasına bağlıdır.
Sağlıklı bir durumda matris sol durumdadır, yapısı ise homojen ve tekdüzedir (histolojik inceleme sırasında).
Çeşitli zararlı faktörlerin etkisi altında homotoksinler matriste birikir (“sıkışır”), pH değeri asitleşmeye doğru değişir; Yüksek polimer şekerler su moleküllerini kendilerine çekerek hidrasyon kabukları oluşturur. Homotoksinler iğneler arasında "sıkışır" ("doldurulur") ve aynı zamanda hidrasyon kabukları oluşturur. Bu bağlamda matris şişer ve soldan jel durumuna dönüşür. Bazı yerlerde yapısı yoğunlaşır ve heterojen hale gelir (histolojik incelemede görülebileceği gibi). Sonuç olarak, metabolizma yavaşlar - hücre besinlerine ve oksijene erişimin yanı sıra metabolitlerin ve karbondioksitin ters atılımı da zordur.
Açıklanan süreç biyolojik bariyere kadar aşamalar halinde gerçekleşir.
Biyolojik bariyerin arkasında her şey daha karmaşık çünkü... homotoksinler şekerlerle kimyasal bağlar oluşturur (yani matris yapılarıyla polimerleşirler) ve kolayca uzaklaştırılamazlar. Kronik hastalıklar, vücudun hücre dışı ve daha sonra hücre içi matristeki toksinlerle uzun süre düzgün bir şekilde başa çıkamamasından kaynaklanır.
Böyle bir durumda depolimerizasyon etkisi olan, bu bağları kırabilecek ilaçların kullanılması gerekir (Antihomototoksik ilaçlar (AGD'ler!) arasında bu tür ilaçlar vardır). bu durumla etkili bir şekilde mücadele etmeye yardımcı olur!
Ek Bilgiler
Hücre dışı matriste daha fazla birikim ve homotoksinlerin hücreye girişi ile hücre organelleri, özellikle mitokondri etkilenir, bu da hücre homeostazisinde anaerobik glikolize ve asit-baz dengesine doğru asidik tarafa doğru bir kaymaya yol açar. Hücre, glikolize geçişle ilişkili enerji eksikliği koşulları altında çalışmaya başlar; mitokondri, mitokondri sayısını arttırmak için mitokondriyal RNA'nın sentezi için çekirdeğe bilgi iletir. Bu bilginin bozulmadan iletilmesinin neredeyse hiçbir yolu yoktur, bu nedenle hücre bölünmesi spesifik olmayan bir şekilde etkinleştirilir ve hücre kontrolsüz üremeye devam eder ve kötü huylu bir tümör oluşur. Tümör hücreleri, anaerobik glikoliz süreçleriyle karakterize edilir, bunun sonucunda hücrelerin içinde aşırı laktat oluşur ve asidoz meydana gelir. Aktif mekanizmalar kullanılarak asit hücre dışı boşluğa çıkarılır. Hücre dışı asidoz koşulları altında, matris yapısal olarak yeniden düzenlenir, immünokompetan hücrelere mekanik olarak daha az geçirgen hale gelir ve asidik bir ortamda metabolizmaları ve fonksiyonel aktiviteleri azalır.
Kimyadan ek bilgiler: Sol - 0,1 - 0,001 santimetre çapındaki parçacıklarla temsil edilen, sıvı sürekli faza ve katı dağılmış faza sahip kolloidal sistem. Jel- maddenin jelatinimsi hali (Petrol Jeolojisi Sözlüğü, 1952). Jeller(Latince gelo'dan - katılaşma) - katıların bazı özelliklerine sahip, sıvı veya gaz halindeki bir dağılım ortamına sahip dağılmış sistemler: şekli, mukavemeti, esnekliği, plastisiteyi koruma yeteneği. Jelin bu özellikleri, çeşitli doğadaki moleküler kuvvetlerle birbirine bağlanan, dağılmış fazın parçacıkları tarafından oluşturulan yapısal bir ağın (çerçeve) varlığından kaynaklanmaktadır.
MATRIX, hücreye giderken tüm düzenleyici sinyallerin birleştiği bir "alandır"
Hatırlamak önemlidir matrisin tamamlayıcı rolü- bağışıklık-nöro-endokrin sisteminin tüm düzenleyici sinyallerinin “birleştiği” yerler. Tüm organizmanın refahı, bunların yeterli etkileşimine bağlıdır.
Moleküler matris kafesi metabolizmaya dahil olan tüm maddelerin üstesinden gelir, yani bir "geçiş bölgesi" rolünü oynar. Otonom sinir lifleri matrikste sonlandığı için sinir yolları yoluyla merkezi sinir sistemine (CNS) bağlanır. Ayrıca lenfatik damarlar matriste başlar ve kan damarları (kılcal damarlar) matrisin içinden geçer, dolayısıyla hormonlar aracılığıyla endokrin sisteme de (öncelikle hipofiz bezi, tiroid bezi ve adrenal bezler) bağlanır. Bilindiği gibi beyin sapında (hipotalamus) merkezi sinir sistemi ile endokrin sistem birbiriyle etkileşim halindedir. Matriks ayrıca immün yeterliliğe sahip hücreler de içerir.
Vücudun üç ana düzenleyici sisteminin tümü matriste etkileşime girer - sinir, endokrin ve bağışıklık. Matris, vücudun hücre dışı alanına nüfuz eder ve hücreleri çevreleyen ve destekleyen moleküler bir kafes işlevini yerine getirir ve vücudun enerjik olarak açık sisteminin ayrılmaz bir parçası olarak önemli bir rol oynar.
Hücreler arası temaslar, komşu hücrelerin karşılıklı temasa geçtiği ve birbirleriyle iletişim kurduğu özel protein kompleksleridir.
Hücre dışı matris, hücreler arasında yer alan ve hücreler tarafından oluşturulan yoğun bir protein ağıdır.
Hücreler, hücre dışı matriks proteinleri için reseptörleri eksprese eder
Hücre dışı matriks proteinleri ve hücre-hücre bağlantıları, dokudaki hücrelerin üç boyutlu organizasyonunun yanı sıra büyümelerini, hareketliliklerini, şekillerini ve farklılaşmalarını da kontrol eder.
Canlıların evrimindeki en önemli olaylardan biri ortaya çıkışıydı. Çok hücreli organizmalar. Hücreler bir araya gelmenin bir yolunu geliştirdikçe, farklı hücrelerin işlev konusunda uzmanlaştığı topluluklar oluşturma yeteneğini kazandılar. Örneğin iki tek hücreli organizma "güçlerini birleştirirse", her birinin başarılı büyüme ve üreme için gerekli belirli işlevleri yerine getirmede uzmanlaşacağı ve gerisini partnerine bırakacağı hayal edilebilir.
Eğitim için basit çok hücreli organizma veya daha karmaşık bir organizmanın dokuları için hücrelerin birbirine güvenli bir şekilde bağlanması gerekir. Aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi hayvan hücrelerinde bu bağlanma üç şekilde gerçekleşebilir. Birincisi, hücreler, komşu hücrelerin hücre yüzeyinin özel modifikasyonları olan hücreler arası bağlantıların oluşumu yoluyla doğrudan birbirine bağlanır. Bu temaslar elektron mikroskobunda görülebilir. İkincisi, hücreler, bu tür özel bölgeler oluşturmayan proteinleri kullanarak, temas kurmadan birbirleriyle etkileşime girebilirler. Üçüncüsü, hücreler, hücreler arası ortamda bulunan molekülleri içeren hücre dışı matris (ECM) ağına bağlanarak birbirlerine dolaylı olarak bağlanırlar.
Hücre eki yüzeylerinin hücre dışı matris ile temaslarının oluşması nedeniyle oluşur.
Ancak formasyon çok hücreli organizma birkaç hücreyi birbirine bağlamak kadar basit bir iş değildir. Bu tür hücre topluluklarının düzgün işleyişi, aralarındaki etkin etkileşim ve iş bölümü ile sağlanır. Hücre-hücre bağlantıları, hücrelerin membrana bağlı protein kompleksleri yoluyla birbirine bağlandığı oldukça özel alanlardır. Her biri hücrelerin birbirleriyle iletişiminde belirli bir rol oynayan birkaç farklı hücrelerarası temas türü vardır.
sincaplar, boşluk bağlantılarının oluşturulması Küçük sitoplazmik moleküllerin değiş tokuş edildiği kanalları oluşturarak hücrelerin birbirleriyle doğrudan iletişim kurmasını sağlar. Sıkı bağlantılar oluşturan proteinler, moleküllerin hücre katmanından geçişini düzenleyen ve proteinlerin plazma zarına difüzyonunu önleyen seçici bir bariyer görevi görür. Yapışkan bağlantılar ve dezmozomlar, temas eden hücrelerin hücre iskeletini birbirine bağlayarak mekanik stabilite sağlar ve hücre katmanının tek bir birim olarak işlev görmesine olanak tanır. Bu bağlantılar, hücre yüzeyindeki değişiklikleri hücre boyunca yayılan biyokimyasal sinyallere dönüştüren sinyal vericileri olarak görev yapabilir.
Epitel hücrelerinin hücreler arası temas yapısının diyagramları (solda),epitelyal olmayan kökenli hücrelerin yapışkan kompleksleri (sağda) ve hücre dışı matrisli hücre kompleksleri (altta) ile temas halindedir.
Ana bileşen sınıfları (MCC'ler) de gösterilmektedir.
Çeşitli protein türlerinin de rol oynadığı bilinmektedir. temassız hücre etkileşiminde. Bu proteinler arasında hücre yapışmasına aracılık eden integrinler, kaderinler, selektinler ve immünoglobulin ile ilişkili moleküller bulunur.
Tüm hücreler, hatta en ilkel tek hücreli organizmalar Dış çevreyi tanıma ve onunla etkileşim kurma işlevlerine sahiptir. Hücresel toplulukların ortaya çıkmasından önce bile hücrelerin yüzeylere tutunması ve yüzeylerin etrafında hareket etmesi gerekiyordu. Böylece hücre matriks yapışkan yapıları evrimin erken safhalarında oluşmuştur. Aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi çok hücreli organizmalarda hücreler arasındaki boşluk, hücre dışı matris adı verilen, protein ve şekerlerden oluşan yoğun bir yapıyla doludur. Hücre dışı matris lifler, katmanlar ve film yapıları halinde düzenlenir.
Bazı dokularda hücre dışı matris bazal lamina adı verilen karmaşık katmanlar halindedir ve hücrelerle doğrudan temas halindedir. Hücre dışı matrisi oluşturan proteinler iki tiptedir: kollajen ve elastin gibi yapısal glikoproteinler ve proteoglikanlar. Bu proteinler dokulara güç ve elastikiyet kazandırır ve ayrıca hücreler arasında çözünmeyen bileşenlerin akışını kontrol eden seçici bir filtre görevi görür. Proteoglikanlar hidrofilik özellikler sergiler ve hücreler arasında sulu bir ortam sağlar. Hücreler göç ettiğinde, hücre dışı matris, onların hareketini sağlayan destekleyici bir yapı olarak işlev görür.
Hücreler salgılar hücre dışı matris bileşenleri. Bu dış destek sistemini kendileri oluştururlar ve gerekirse matrisin çevresindeki alanların bozulması ve değiştirilmesi nedeniyle şeklini değiştirebilirler. Şu anda, hücre dışı matrisin birleşmesi ve bozulması üzerindeki kontrol konuları büyük ilgi görmektedir çünkü bunlar çok hücreli organizmaların gelişiminde, yara iyileşmesinde ve kötü huylu tümörlerin oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır.
Hücre dışı matris ile hücre temasları Bir araya toplandığında hücrelerin yüzeyinde ada tipi yapılar (yama) oluşturan ve plazma zarının dışında bulunan hücre dışı matrisi sitozol tarafındaki hücre iskeletine bağlayan hücre yüzeyi reseptör proteinleri nedeniyle oluşur. Bazı hücre-hücre temaslarında olduğu gibi, bu proteinlerin bazıları hücre yüzeyini hücre iskeletine bağlayan düzenli kompleksler oluşturur. Bu proteinler "hücre emicilerden" çok daha geniş işlevlere sahiptir; ayrıca birçok sinyal iletim sürecine dahil olurlar ve hücrelere birbirleriyle iletişim kurma yeteneği kazandırırlar.
Çeşitli hücreler Hücre dışı matrisleriyle birlikte yüksek derecede uzmanlaşma ile karakterize edilen dokuları oluştururlar. Kıkırdak, kemik ve diğer bağ dokusu türleri güçlü mekanik strese dayanabilirken, akciğerleri oluşturan doku gibi diğerleri güçlü olmasa da oldukça elastiktir. Mukavemet, elastikiyet ve üç boyutlu yapı arasındaki denge özenle ayarlanarak her kumaşın bileşenleri birbirleriyle işbirliği içinde işlevlerini yerine getirir. Böylece dokunun organizasyonu ve bileşimi, organın gerçekleştirdiği işleve karşılık gelir; örneğin kaslar deriden tamamen farklıdır ve Tanrıya şükür!
Hücreler arası kişiler ve matrise hücre bağlanması hücre yüzeyi ile sınırlı değildir. Çoğu durumda proteinlerin, mekanik kuvvetlere dayanabilecek kadar güçlü bir şekilde membrana sabitlenmesi gerekir. Bu, esasen hücreye yapısal destek sağlayan hücre iskeleti ile ilişkilerini gerektirir. Hücre iskeletinin varlığı aynı zamanda reseptörlerin membran düzleminde yana doğru yer değiştirmesini de önler ve onları yerinde "tutar". Bununla birlikte sinyal iletim süreçleri, hücreler arası temasların toplanmasını düzenler ve sürdürür. Hücre iskeleti ve sinyal mekanizmaları hücre yapışmasında önemli bir rol oynar.
