İnsülin almak. İnsülin nedir - hormonu hangi organ üretir, vücuttaki etki mekanizması ve enjeksiyon endikasyonları
Diabetes Mellitus dünyadaki en yaygın hastalıklardan biridir. Rusya'da diyabetten ölüm oranı kanserden sonra üçüncü sırada yer alıyor. kardiyovasküler hastalıklar. Her yıl vaka sayısı artıyor, hastalar arasında sakatlık artıyor, bunun sonucunda da çalışma yeteneğinin kaybı, diyabetli hastaların yaşam kalitesinde ciddi bir düşüş ve erken ölümler meydana geliyor.
Rusya'da diyabet sosyal açıdan önemli bir hastalık olarak kabul ediliyor ve onunla mücadele için her yıl bütçeden büyük miktarda para ayrılıyor. Hastalara tercihli insülin ve diğer şeker içeren ilaçlar, test şeritleri ve enjeksiyon şırıngaları sağlanmalıdır. Ek olarak, diyabetli her hasta, tedavi için özel bir sanatoryumda indirimli kuponlara güvenme hakkına sahiptir. Engelliler devletten özel bir emekli maaşı alıyor.
Tercihli ilaçların ve ilgili ilaçların diyabetli hastalara sağlanmasını sağlayan yasal çerçeve belirlendi Federal yasa 17 Temmuz 1999 tarihli 178-FZ tarihli “Sosyal Yardım Hakkında” ve 30 Temmuz 1999 tarih ve 890 sayılı Hükümet Kararnamesi. Buna göre, tercihli ilaçlar yalnızca Rusya Federasyonu vatandaşlarına değil, aynı zamanda oturma izni olan kişilere de sağlanmaktadır. Rusya Federasyonu'nda. Tip 1 ve tip 2 diyabet hastalarına yönelik temel faydalar, temel ilaçların ve insülinin ücretsiz sağlanmasıdır.
Ücretsiz ilaç ve insülin alma prosedürü
Gerekli insülin veya diğer glikoz düşürücü ilaçları ücretsiz olarak alabilmeniz için, ikamet ettiğiniz yerdeki klinikte bir endokrinolog tarafından muayene edilmeniz gerekmektedir. Uzman, hastanın analizine dayanarak ilacın gerekli dozu için bir reçete yazar. İndirimli insülin reçetelerinin her ay endokrinolog tarafından yazılarak hastaya bizzat verildiğini unutmamak gerekir. Doktorun, ilacın dozunu aşan dozda reçete yazma hakkı yoktur. aylık norm. Veya çevrimiçi olarak bir reçete yazın. Bu, hastanın tedavisini ve aldığı ilaçların dozlarını dikkatle izlemek için yapılır. Ve ayrıca akılcı olmayan ilaç kullanımını önlemek için. Hastalığın seyrine ve ilişkili bir takım faktörlere bağlı olarak kan şekeri düzeyine göre ilacın dozajı değişiklik gösterebilir.
İnsülin reçetesi alabilmek için hastanın pasaportu, sigorta belgesi, sağlık poliçesi, sakatlık belgesi veya sübvansiyonlu insülin kullanma hakkını teyit eden başka bir belgeye sahip olması gerekir. Ayrıca Emekli Sandığından alacağınız, devletin sağladığı yardımlardan feragat etmediğinizi gösteren belgenizin de yanınızda olması gerekmektedir.
Bir doktorun, hayati öneme sahip, sübvansiyonlu bir ilaç için hastaya reçete yazmayı reddetme hakkı yoktur. Tercihli ilaçlar doğrudan ülke bütçesinden finanse ediliyor ve idarenin sağlık kurumuna yeterince kaynak sağlanmadığı yönündeki iddiaları ikna edici değil; ilaçların masrafları klinik tarafından değil devlet tarafından ödeniyor.
İnsülin, tıp kurumunun anlaşmalı olduğu eczanelerden temin edilebilir. Adresleri reçeteyi yazan doktor tarafından hastaya verilir. Hastanın gücü varsa çeşitli koşullar Doktorunuzun randevusuna zamanında gitmediyseniz ve insülin reçetesi olmadan kaldıysanız eczaneden para karşılığında satın alabilirsiniz.
İlaç ve insülin sağlanmasına ilişkin formun geçerlilik süresi iki haftadan bir aya kadar değişebilir, bunun reçetede belirtilmesi gerekir. Reçeteyi hastanın kendisinin alması gerekiyorsa, hastanın bir akrabası veya temsilcisi reçeteyi elinde bulundurarak eczaneye gelebilir.
Serbest insülin reddedilirse ne yapmalısınız?
Ne yazık ki, diyabetli hastalar her zaman sübvansiyonlu insülin satın alma konusundaki yasal haklarını kullanma fırsatına sahip olamamaktadır. Bir hastanın insülin alamamasının en zararsız nedeni, insülinin geçici olarak eczanede bulunamamasıdır. Bu durumda hastanın kayıt olması gerekmektedir. sosyal dergi eczacının ücretsiz insülin alma hakkını veren belge numarası vardır. Bundan sonraki on gün içerisinde ilacın hastaya verilmesi gerekir. Herhangi bir nedenle bunun yapılamaması durumunda eczane yönetimi hastayı uyarmak ve onu diğer perakende satış noktalarına yönlendirmekle yükümlüdür.
Eczanede tüm reçeteli ilaçlar mevcutsa ancak bunları ücretsiz sağlamayı reddediyorsa, Zorunlu Sağlık Sigortası Fonu'nun bölge departmanına başvurmalısınız. Bu, tıbbi bakım alanında diyabet hastaları da dahil olmak üzere hastaların haklarına uyulup uyulmadığını izlemekle yükümlü bir kuruluştur. Her zaman resmileştirilmesi için bir ret talep etmelisiniz yazı Kuruluşun red nedenini, tarihini, imzasını ve mührünü belirtir. Tüm çalışanların kuruluşun mührünü ve ayrıntılarını saklama ve kullanma hakkına sahip olmaması nedeniyle böyle bir kayıt almak her zaman mümkün değildir. Ancak, kural olarak, reddin yazılı olarak belirtilmesi gerekliliği, anlaşmazlığın hızlı bir şekilde çözülmesine ve gerekli ilaçların sağlanmasına veya bunların başka bir yerden nasıl alınabileceğine ilişkin bilgilerin sağlanmasına yol açar.
İnsülin reçetenizi kaybederseniz en kısa sürede bir önceki reçeteyi yazan doktora tekrar başvurmalısınız. Doktor yeni bir form yazacak ve kaybı ilaç firmasına bildirecektir. Bu, yasadışı uyuşturucu kullanımını tamamen ortadan kaldırmak için yapılır.
Doktorun kendisi hastaya reçete vermeyi reddederse, açıklama için başhekimle iletişime geçmelisiniz. Klinik yönetimi hastanın reçetesini reddederse yazılı ret talebinde bulunulmalıdır. Talep sözlü olabilir, ancak yazılı olarak iki nüsha halinde yapılması daha iyidir; bunlardan biri, gelen yazışmalarda tıp kurumunun işaretini taşımalıdır. Sağlık kurumu kanunla belirlenen süreler içerisinde yanıt vermekle yükümlüdür. Ayrıca, sağlık kurumunun sübvansiyonlu ilaçlar için reçete sağlama yükümlülüklerine uymadığına ilişkin bir beyanla Zorunlu Sağlık Sigortası Fonu'na başvurmanız gerekir. Durumu anlamak için Sağlık Bakanlığı veya sosyal koruma yetkilileriyle iletişime geçerek talebinizi iletebilirsiniz. Tüm talepler yazılı olmalı ve her kopya, talebin alındığı kurumdan gelen yazışmaların kaydıyla işaretlenmelidir. Bir ay içinde yanıt alınamazsa, şeker hastasının tercihli insülin sağlama konusundaki haklarının ihlalinin bastırılması talebiyle Savcılığa, İnsan Hakları Komiserliğine şikayette bulunmanız gerekir.
En son istatistiklere göre, Dünya üzerinde neredeyse 300 milyon insan şu ya da bu şekilde diyabet hastasıdır ve bunların neredeyse yarısı insüline bağımlıdır. Bu, gerekli dozda insülinin vücuda zamanında verilmemesi durumunda, kişinin vücutta onarılamaz yapısal değişiklikler yaşayabileceği ve bu da ölüme yol açabileceği anlamına gelir. İnsüline bağımlı tip 1 diyabetli bir hasta için her zaman önemlidir. küçük stoköngörülemeyen durumlarda insülin. Kan şekerindeki ani yükselişleri önlemek için diyeti sıkı bir şekilde takip etmek önemlidir. Gerekli fiziksel egzersiz. Kaslar sadece fazla şekeri yakmakla kalmaz, aynı zamanda tüm diyabet hastalarında kangren değişiklikleri riski taşıyan ekstremitelerdeki kan dolaşımının iyileştirilmesine de yardımcı olur. Haklarının en katı disiplini ve bilgisi, insüline bağımlı diyabetli hastaların hastalığın düzeltilmesinde ve sürdürülmesinde yardımcı olacaktır. normal seviye hayat.
İnsülin rol oynayan bir hormondur. hayati rolİnsan vücudunun normal işleyişinin sağlanmasında. Pankreas hücreleri tarafından üretilir ve ana enerji kaynağı ve beynin ana besin maddesi olan glikozun emilimini destekler.
Ancak bazen şu veya bu nedenle vücutta insülin salgılanması gözle görülür şekilde azalır veya tamamen durur, bu konuda ne yapılmalı ve nasıl yardımcı olunmalıdır. Bu, karbonhidrat metabolizmasının ciddi şekilde bozulmasına ve bu tür bozuklukların gelişmesine yol açar. tehlikeli hastalıkşeker hastalığı gibi.
Zamanında ve yeterli tedavi olmadan bu hastalık, görme ve uzuv kaybı dahil ciddi sonuçlara yol açabilir. Komplikasyonların gelişmesini önlemenin tek yolu, yapay olarak üretilen insülinin düzenli enjeksiyonlarıdır.
Peki şeker hastaları için insülin neden yapılır ve hastanın vücudunu nasıl etkiler? Bu sorular diyabet tanısı alan birçok kişinin ilgisini çekmektedir. Bunu anlamak için insülin elde etmenin tüm yöntemlerini dikkate almak gerekir.
Çeşitler
Modern insülin preparatları aşağıdaki şekillerde farklılık gösterir:
- Menşe kaynağı;
- Hareket süresi;
- Çözeltinin pH'ı (asidik veya nötr);
- Koruyucuların varlığı (fenol, kresol, fenol-kresol, metilparaben);
- İnsülin konsantrasyonu - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.
Bu işaretler ilacın kalitesini, maliyetini ve vücut üzerindeki etki derecesini etkiler.
Kaynaklar
Şeker seviyesi
Üretim kaynağına bağlı olarak insülin preparatları iki ana gruba ayrılır:
Hayvanlar. Büyük pankreas bezlerinden elde edilirler. sığırlar ve domuzlar. Çoğunlukla ciddi alerjik reaksiyonlara neden oldukları için güvensiz olabilirler. Bu özellikle insanlarda bulunmayan üç amino asit içeren sığır insülini için geçerlidir. Domuz insülini yalnızca bir amino asitle farklılık gösterdiğinden daha güvenlidir. Bu nedenle tedavide daha sık kullanılır. şeker hastalığı.
İnsan. İki tipte gelirler: Enzimatik dönüşüm yoluyla domuz insülininden elde edilen insan veya yarı sentetik ve genetik mühendisliğinin başarıları sayesinde E. coli bakterileri tarafından üretilen insan veya DNA rekombinantı. Bu insülin preparatları insan pankreasının ürettiği hormonla tamamen aynıdır.
Günümüzde diyabet tedavisinde hem insan hem de hayvan kökenli insülin yaygın olarak kullanılmaktadır. Modern üretim Hayvan insülini ilacın en yüksek derecede saflaştırılmasını gerektirir.
Bu, ciddi yan etkilere neden olabilecek proinsülin, glukagon, somatostatin, proteinler, polipeptitler gibi istenmeyen safsızlıklardan kurtulmaya yardımcı olur.
Hayvansal kökenli en iyi ilacın modern monopeak insülin olduğu, yani insülinin "zirvesinin" salınmasıyla üretildiği kabul edilir.
Hareket süresi
İnsülin üretimi farklı teknolojiler kullanılarak gerçekleştirilmekte ve bu da ilaç elde edilmesini mümkün kılmaktadır. çeşitli sürelerde eylemler, yani:
- ultra kısa oyunculuk;
- kısa oyunculuk;
- uzun süreli eylem;
- ortalama eylem süresi;
- uzun etkili;
- kombine eylem.
Ultra kısa etkili insülinler. Bu insülin preparatları, enjeksiyondan hemen sonra harekete geçmeleri ve 60-90 dakika sonra zirveye ulaşmaları ile ayırt edilir. Toplam etki süreleri 3-4 saatten fazla değildir.
İki ana ultra kısa etkili insülin türü vardır - Lispro ve Aspart. İnsülin Lispro, hormon molekülündeki iki amino asit kalıntısının, yani lisin ve prolin'in yeniden düzenlenmesiyle üretilir.
Molekülün böyle bir modifikasyonu sayesinde heksamer oluşumunu önlemek ve monomerlere parçalanmasını hızlandırmak mümkündür, bu da insülin emilimini arttırmak anlamına gelir. Bu, hastanın kanına doğal insan insülininden üç kat daha hızlı giren bir insülin preparatının elde edilmesini mümkün kılar.
Bir başka ultra kısa etkili insülin ise Aspart'tır. İnsülin Aspart üretme yöntemleri birçok yönden Lispro üretimine benzer, ancak bu durumda prolinin yerini negatif yüklü aspartik asit alır.
Tıpkı Lispro gibi Aspart da hızla monomerlere ayrışır ve bu nedenle neredeyse anında kana karışır. Tüm ultra kısa etkili insülin preparatları yemeklerden hemen önce veya hemen sonra uygulanabilir.
Kısa etkili insülinler. Bu insülinler nötr pH'a (6,6 ila 8,0) sahip tampon çözeltilerdir. Olarak uygulanmaları tavsiye edilir, ancak gerekirse kas içi enjeksiyon veya damlalık kullanılmasına izin verilir.
Bu insülin ilaçları vücuda girdikten 20 dakika sonra etki etmeye başlar. Etkileri nispeten kısa sürer - en fazla 6 saat ve 2 saat sonra maksimuma ulaşır.
Kısa etkili insülinler esas olarak diyabetli hastaların hastane ortamında tedavisi için üretilir. Diyabetik koma ve koma hastalarına etkili bir şekilde yardımcı olurlar. Ayrıca hasta için gerekli insülin dozunu en doğru şekilde belirlemenizi sağlar.
Orta etkili insülinler. Bu ilaçlar kısa etkili insülinlere göre çok daha az çözünür. Bu nedenle kanı daha yavaş akıtırlar, bu da hipoglisemik etkilerini önemli ölçüde artırır.
Ortalama etki süresine sahip insülin elde etmek, bileşimlerine özel bir uzatıcı - çinko veya protamin (izofan, protafan, bazal) dahil edilerek elde edilir.
Bu tür insülin preparatları, belirli miktarda çinko veya protamin kristalleri (çoğunlukla Hagedorn protamin ve izofan) içeren süspansiyonlar formunda mevcuttur. Uzatıcılar, ilacın deri altı dokudan emilim süresini önemli ölçüde artırır, bu da insülinin kana girme süresini önemli ölçüde artırır.
Uzun etkili insülinler. Bu, DNA rekombinant teknolojisinin gelişmesi sayesinde üretimi mümkün olan en modern insülindir. İlk uzun etkili insülin ilacı, insan pankreasının ürettiği hormonun tam bir benzeri olan Glargine idi.
Bunu elde etmek için, asparajinin glisin ile değiştirilmesini ve ardından iki arginin tortusunun eklenmesini içeren insülin molekülünün karmaşık bir modifikasyonu gerçekleştirilir.
Glarjin, karakteristik asidik pH'ı 4 olan berrak bir çözelti halinde mevcuttur. Bu pH, insülin heksamerlerini daha stabil hale getirir ve böylece ilacın hastanın kanına uzun vadeli ve öngörülebilir şekilde emilmesini sağlar. Bununla birlikte, Glargine'in asidik pH'ı nedeniyle, genellikle nötr pH'a sahip olan kısa etkili insülinlerle birleştirilmesi önerilmez.
Çoğu insülin ilacının, hastanın kanında en yüksek insülin konsantrasyonunun gözlendiği "zirve etkisi" adı verilen bir etkisi vardır. Ancak Glargine'in temel özelliği net bir etki zirvesine sahip olmamasıdır.
Günde sadece bir kez ilacın enjeksiyonu, hastaya önümüzdeki 24 saat boyunca güvenilir, piksiz glisemik kontrol sağlamak için yeterlidir. Bu, Glargine'in tüm etki süresi boyunca deri altı dokudan aynı oranda emilmesi nedeniyle elde edilir.
Uzun etkili insülin preparatları üretilmektedir. çeşitli formlar ve hastaya art arda 36 saate kadar hipoglisemik etki sağlayabilir. Bu, günlük insülin enjeksiyonu sayısını önemli ölçüde azaltmaya yardımcı olur ve böylece şeker hastalarının hayatını önemli ölçüde kolaylaştırır.
Kombine ilaçlar. Bu ilaçlar, kısa etkili insülin ve izofanlı orta etkili insülinlerin nötr bir çözeltisini içeren bir süspansiyon formunda mevcuttur.
Bu tür ilaçlar, hastanın vücuduna farklı etki sürelerine sahip insülinleri tek bir enjeksiyonla vermesini sağlar, bu da ek enjeksiyonlardan kaçınılması anlamına gelir.
İnsülin preparatlarının dezenfeksiyonu, hastanın vücuduna enjekte edildiğinden ve kan dolaşımı yoluyla tüm vücuda yayıldığından hastanın güvenliği açısından büyük önem taşımaktadır. iç organlar ve kumaşlar.
İnsüline sadece dezenfektan olarak değil aynı zamanda koruyucu olarak da eklenen bazı maddelerin belirli bir bakteri yok edici etkisi vardır. Bunlar arasında kresol, fenol ve metil parabenzoat bulunur. Ek olarak, bazı insülin çözeltilerinin bir parçası olan çinko iyonlarının belirgin bir antimikrobiyal etkisi de karakteristiktir.
Koruyucuların ve diğer antiseptiklerin eklenmesiyle elde edilen bakteriyel enfeksiyona karşı çok düzeyli koruma, birçok enfeksiyonun gelişmesini önlemeye yardımcı olur. ciddi komplikasyonlar. Sonuçta, bir şırınga iğnesinin bir insülin şişesine tekrar tekrar sokulması, ilacın patojenik bakterilerle kontaminasyonuna neden olabilir.
Bununla birlikte, çözeltinin bakterisidal özellikleri zararlı mikroorganizmaların yok edilmesine ve hasta için güvenliğinin korunmasına yardımcı olur. Bu nedenle diyabet hastaları aynı şırıngayı kullanarak art arda 7 defaya kadar cilt altı insülin enjeksiyonu yapabilirler.
İnsülin içinde koruyucu madde bulunmasının bir diğer avantajı da enjeksiyondan önce cildin dezenfekte edilmesine gerek olmamasıdır. Ancak bu ancak çok ince bir iğneyle donatılmış özel insülin şırıngalarının kullanılmasıyla mümkündür.
İnsülin içerisinde koruyucu madde bulunmasının herhangi bir etkisinin olmadığını vurgulamak gerekir. negatif etki ilacın özelliklerine göre ve hasta için tamamen güvenlidir.
Çözüm
Günümüzde hem hayvanların pankreasından hem de modern genetik mühendisliği yöntemleriyle üretilen insülin, çok sayıda ilacın yapımında yaygın olarak kullanılmaktadır.
Günlük insülin tedavisi için en çok tercih edilenler, en düşük antijenite ile karakterize edilen ve bu nedenle pratik olarak neden olmayan, yüksek derecede saflaştırılmış DNA-rekombinant insan insülinleridir. alerjik reaksiyonlar. Ayrıca, yüksek kalite insan insülini analogları temelinde oluşturulan ilaçlar güvenlidir.
İnsülin preparatları, çeşitli kapasitelerde, lastik tıpalarla hava geçirmez şekilde kapatılmış ve alüminyum astarla kaplanmış cam şişelerde satılmaktadır. Ayrıca özellikle çocuklar için uygun olan özel insülin şırıngalarının yanı sıra şırınga kalemlerinde de satın alınabilirler.
Şu anda, vücuda intranazal olarak, yani burun mukozası yoluyla verilecek olan temel olarak yeni insülin preparatları formları geliştirilmektedir.
İnsülini bir deterjanla birleştirerek hastanın kanında gerekli konsantrasyona intravenöz enjeksiyon kadar hızlı ulaşacak bir aerosol preparatı oluşturmanın mümkün olduğu bulundu. Ayrıca ağızdan alınabilen yeni oral insülin preparatları da oluşturulmaktadır.
İnsüline bağımlı diyabet, yaşam boyu tedavi gerektiren bir hastalıktır. Hastanın hayatı kelimenin tam anlamıyla insülinin varlığına veya yokluğuna bağlıdır.
Diyabet resmi olarak bulaşıcı olmayan bir salgın olarak kabul edilmektedir ve Dünya Sağlık Örgütü'ne göre yaygınlık açısından kardiyovasküler hastalıklar ve kanserden sonra üçüncü sırada yer almaktadır. Dünyada 200 milyon diyabet hastası var ve bu rakam halihazırda dünya yetişkin nüfusunun %6'sını oluşturuyor. Bunların 2,7 milyondan fazlası ülkemizde yaşıyor. Yaşamları büyük ölçüde bu duvarların içinde üretilenlere bağlı.
Medsintez fabrikası 2003 yılından beri Sverdlovsk Novouralsk'ta faaliyet gösteriyor. Bugün toplam ihtiyacın %70’ini karşılıyor Rusya pazarı insülin. Ben de bu işletmeyi keyifle ve ilgiyle kısa bir tur atma fırsatı buldum.
Ve beni şaşırtan ilk şey “matryoshka” binalarıydı. Üretimin "steril olmayan" atölyesinin içinde başka bir "temiz" atölye daha var. Elbette ortak koridorlarda aynalı zeminler ve her yerde temizlik var. Ancak asıl olay orada, cam pencerelerin arkasında gerçekleşiyor.
2003 yılında kurulan LLC "Plant Medsintez", NP "Ural İlaç Kümesi" nin bir parçasıdır. Bugün küme, çeşitli profillerden 29 şirketi toplam 1.000'den fazla personelle birleştiriyor. Fabrikada şu anda 300'den fazla kişi çalışıyor.
Tulumlarla dolu olmamıza rağmen misafirlerin içeri girmesine izin verilmedi. Pencerelerden bakmak zorunda kaldım.
İçeride kadınların el emeği hakimdir. Bir şeyler yerleştiriliyor ve paketleniyor.
İçeride her şeyin güvende olduğunu, ilaç üretildiğini anlasanız da yine de bir huzursuzluk duyuyorsunuz.
Peki karşıdaki o güzel gözlerin iş yerinde ne işi var?
Özetle, daha doğrusu bir resimde, işte burada:
İNSÜLİN ÜRETİM ŞEMASI
Şimdi asıl noktaya gelelim. 2008 yılında valinin katılımıyla Medsintez fabrikasında Sverdlovsk bölgesi E.E. Rossel'de, genetiği değiştirilmiş insan insülininin bitmiş dozaj formlarının Rusya'daki ilk endüstriyel üretiminin açılışı, GMP EC gerekliliklerine uygun olarak gerçekleşti (TUV NORD sertifika No. 04100 050254/01).
Üretim tesisinin kapasitesi yılda 10 milyar IU'ya kadar çıkmaktadır ve bu da Rusya insülin pazarının ihtiyaçlarının% 70'ine kadar karşılanmasına olanak sağlamaktadır.
Üretim 4000 m²'den fazla alana sahip yeni bir binada yer almaktadır. A, B, C ve D temizlik sınıfı odaları da dahil olmak üzere 386 m² alana sahip temiz odalardan oluşan bir kompleks içerir.
Üretim ekipmanları dünyanın önde gelen üreticilerinin teknolojik ekipmanlarıyla donatılmıştır: BOSCH (Almanya), SUDMO (Almanya), GF (İtalya), EISAI (Japonya).
Ancak daha önce ilacın üretilmesi için gereken maddenin Fransa'dan satın alınması gerekiyordu. Maddeyi kendimiz üretebilmemiz için kendi bakterilerimizi geliştirmemiz gerekiyordu. Bu, Ural bilim adamlarının dört yılını aldı; türlerinin patentini Mayıs 2012'de aldılar. Şimdi mesele üretimi genişletmek... Bu arada bize kutsalların kutsalı gösterildi, üretim zincirinin başladığı yer burası.
Ural Tam Yetkili Igor Kholmanskikh ve beraberindeki kişiler dinliyor Kısa Açıklama iş akışı.
Camın diğer tarafında biyoreaktörler var. Her şey otomatik ve insanlar sadece bu tarafta.
"Canlı" çalışanlar yalnızca teknolojik zincirin daha aşağılarında görülebilir. Su arıtma atölyesi.
İlaçlar atölyeden atölyeye yalnızca konveyörlerle taşınıyor.
Burada kızlar paketleri topluyor ve taşıma bandına koyuyorlar.
Konveyör “steril” bölgenin sınırına yaklaşır ve paketleri özel bir tepsiye boşaltır.
Paketlerle birlikte tepsiden dışarı çıktı güçlü akış hava. Bakteriler ve diğer kötü şeyler geçemez.
Orada paletlere konuluyor ve bu devasa arıtma tesisine gönderiliyor.
Orası da ıssız, daha doğrusu tek bir operatör çalışıyor. Arabalar raylar üzerinde otomatik olarak hareket eder.
Şimdi son bölüm taşıma kaplarına paketlemedir. İnsülin tüketiciye gitmeye hazır. Çok fazla insan da yok, kutular bile ürkütücü bir makine tarafından servolar üzerine yerleştirilmiş.
Novouralsk'ta tüm ülkenin insülin maddesi ihtiyacını tamamen karşılaması gereken yeni bir bina inşa ediliyor. Üstelik ürünlerin bir kısmı yurt dışına da tedarik edilecek, bununla ilgili anlaşmalar imzalanmış durumda.
Yeni bina birkaç ay içinde hizmete girecek. Medsintez, tamamen Rus insülininin ilk partisini 2013'ün ilk yarısında almayı bekliyor.
Yeni bir binanın inşasına yönelik projenin maliyeti 2,6 milyar ruble. Atölye alanı 15 bin metrekaredir. m, bunların 2 bini laboratuvardır. Ekipmanların çoğu Almanya'da satın alınacak. Tesisin kapasitesi yıllık 400 kg madde olmalıdır. Uzmanlara göre bu, Rusya Federasyonu'nun ihtiyacını 75 kg aşıyor.
Bugün yaklaşık 2 milyon Rus'un günlük insülin alması gerekiyor. Bir yabancı ilaç paketinin maliyeti yaklaşık 600 ruble, yerli bir ilaç ise yaklaşık 450-500 ruble. Proje tamamlandıktan sonra maliyetin 300 rubleye düşmesi gerekiyor. Rusya bütçesindeki tasarruf yaklaşık 4 milyar rubleye ulaşabilir.
İnsülin vücutta hayati bir rol oynayan bir pankreas hormonudur. Ana enerji kaynağı olan ve aynı zamanda beyin dokusunu besleyen glikozun yeterli emilimini destekleyen bu maddedir.
Hormonu er ya da geç enjeksiyon yoluyla almaya zorlanan şeker hastaları, insülinin neyden yapıldığını, bir ilacın diğerinden nasıl farklı olduğunu ve hormonun yapay analoglarının kişinin refahını ve organların ve sistemlerin işlevsel potansiyelini nasıl etkilediğini düşünür.
Farklı insülin türleri arasındaki farklar
İnsülin hayati bir ilaçtır. Diyabet hastası insanlar bu çare olmadan yapamazlar. Diyabetiklere yönelik farmakolojik ilaç yelpazesi oldukça geniştir.
İlaçlar birçok açıdan birbirinden farklıdır:
Dünyanın önde gelen ilaç firmaları her yıl devasa miktarlarda “yapay” hormon üretiyor. Rusya'daki insülin üreticileri de bu sektörün gelişmesine katkıda bulundu.
Dünya genelinde şeker hastaları her yıl 6 milyar ünitenin üzerinde insülin tüketiyor. Olumsuz eğilimler ve diyabetli hasta sayısındaki hızlı artış göz önüne alındığında, insülin ihtiyacı daha da artacaktır.
Hormonu elde etmek için kaynaklar
Şeker hastalarına yönelik insülinin neyden yapıldığını herkes bilmez ama bu en değerli ilacın kökeni gerçekten ilginçtir.
Modern insülin üretim teknolojisi iki kaynak kullanır:
- Hayvanlar. İlaç, sığırların (daha az yaygın olarak) ve domuzların pankreasının tedavi edilmesiyle elde edilir. Sığır insülini, biyolojik yapıları ve kökenleri bakımından insanlara yabancı olan üç kadar "ekstra" amino asit içerir. Bu kalıcı alerjik reaksiyonların gelişmesine neden olabilir. Domuz insülini insan hormonundan yalnızca bir amino asit ile ayırt edilebilir, bu da onu çok daha güvenli kılar. İnsülinin nasıl üretildiğine ve biyolojik ürünün ne kadar saflaştırıldığına bağlı olarak ilacın insan vücudu tarafından kabul edilme derecesi;
- İnsan analogları. Bu kategorideki ürünler aşağıdaki standartlara uygun olarak üretilmektedir: en karmaşık teknolojiler. Önde gelen ilaç şirketleri, insan insülininin bakteriyel üretimini kurdu. tıbbi amaçlar. Yarı sentetik ürünler elde etmek için enzimatik dönüşüm teknikleri yaygın olarak kullanılmaktadır. hormonal ürünler. Başka bir teknoloji, benzersiz DNA rekombinant insülin formülasyonları elde etmek için yenilikçi genetik mühendisliği tekniklerinin kullanılmasını içerir.
İnsülin nasıl elde edildi: Eczacıların ilk girişimleri
Hayvansal kaynaklardan elde edilen ilaçlar eski teknoloji kullanılarak üretilen ilaçlar olarak değerlendirilmektedir. İlaçların yetersiz saflaştırma nedeniyle nispeten düşük kalitede olduğu düşünülmektedir. son ürün. Geçen yüzyılın 20'li yaşlarının başında insülin, şiddetli alerjilere neden olmasına rağmen, insüline bağımlı insanların hayatını kurtaran gerçek bir "farmakolojik mucize" haline geldi.
Bileşimde proinsülin bulunması nedeniyle ilaçların ilk salınımlarının tolere edilmesi de zordu. Hormonal enjeksiyonlar özellikle çocuklar ve yaşlılar tarafından yeterince tolere edilmiyordu. Zamanla bu safsızlık (proinsülin), bileşimin daha kapsamlı bir şekilde saflaştırılmasıyla giderildi. Neredeyse her zaman yan etkilere neden olduğu için sığır insülinini tamamen terk ettiler.
İnsülin neyden yapılır: önemli nüanslar
Hastalara yönelik modern tedavi rejimlerinde her iki insülin türü de kullanılır: hem hayvan hem de insan kaynaklı. En son gelişmeler, en yüksek saflaştırma derecesine sahip ürünlerin üretilmesini mümkün kılmaktadır.
Daha önce insülin bir dizi istenmeyen yabancı madde içerebiliyordu:
Daha önce bu tür "takviyeler", özellikle yüksek dozda ilaç almak zorunda kalan hastalarda ciddi komplikasyonlara neden olabiliyordu.
Geliştirilmiş ilaçlar istenmeyen yabancı maddelerden arındırılmıştır. Hayvansal kökenli insülini ele alırsak en iyi ürün, hormonal maddenin bir “tepe”sinin üretilmesiyle üretilen monopeak üründür.
Farmakolojik etkinin süresi
Hormonal ilaçların üretimi aynı anda birkaç yönde kurulmuştur. İnsülinin nasıl yapıldığına bağlı olarak ne kadar süreceği belirlenecektir.
Aşağıdaki ilaç türleri ayırt edilir:
Ultra kısa etkili ilaçlar
Ultra kısa etkili insülinler, ilacın uygulanmasından sonraki ilk saniyelerde tam anlamıyla etki eder. Etkinin zirvesi 30-45 dakika sonra ortaya çıkar. Hastanın vücuduna toplam maruz kalma süresi 3 saati geçmez.
Grubun tipik temsilcileri: Lizpro ve Aspart. İlk versiyonda insülin, hormondaki amino asit kalıntılarının yeniden düzenlenmesiyle üretilir (lizin ve prolinden bahsediyoruz). Bu sayede üretim sırasında heksamer oluşma riski en aza indirilir. Bu tür insülinin hızlı bir şekilde monomerlere parçalanması nedeniyle ilacın emilim sürecine komplikasyonlar ve yan etkiler eşlik etmez. 
Aspart da benzer şekilde üretilir. Tek fark, amino asit prolinin yerini aspartik asit almış olmasıdır. İlaç insan vücudunda hızla bir dizi basit moleküle ayrışır ve anında kana emilir.
Kısa etkili ilaçlar
Kısa etkili insülinler tampon çözeltiler halinde sunulur. Özellikle deri altı enjeksiyonlar için tasarlanmıştır. Bazı durumlarda farklı bir uygulama biçimine izin verilir, ancak bu tür kararlar yalnızca doktor tarafından verilebilir.
İlaç 15-25 dakika sonra “çalışmaya” başlar. Vücuttaki maddenin maksimum konsantrasyonu enjeksiyondan 2 - 2,5 saat sonra gözlenir.
Genel olarak ilaç yaklaşık 6 saat boyunca hastanın vücudunu etkiler. Bu kategorideki insülinler, hastane ortamında şeker hastalarının tedavisi için yaratılmıştır. Bir kişiyi akut hiperglisemi, diyabetik prekoma veya komadan hızlı bir şekilde çıkarmanıza olanak tanır. 
Orta etkili insülin
İlaçlar yavaş yavaş kan dolaşımına karışıyor. İnsülin alınır standart şema ancak üretimin son aşamalarında bileşim geliştirilir. Hipoglisemik etkilerini arttırmak için bileşime özel uzatma maddeleri (çinko veya protamin) eklenir. Çoğu zaman insülin süspansiyon şeklinde sunulur.
Uzun etkili insülin
Uzun etkili insülinler günümüzün en modern farmakolojik ürünleridir. En popüler ilaç Glargine'dir. Üretici, şeker hastaları için insan insülininin neyden yapıldığını asla gizlemedi. DNA rekombinant teknolojisini kullanarak sağlıklı bir kişinin pankreasında sentezlenen hormonun tam bir analoğunu oluşturmak mümkündür.
Nihai ürünü elde etmek için hormon molekülünde son derece karmaşık bir modifikasyon gerçekleştirilir. Arginin kalıntılarını ekleyerek asparajini glisin ile değiştirin. İlaç koma veya precomatous durumlarını tedavi etmek için kullanılmaz. Sadece deri altı olarak reçete edilir. 
Yardımcı maddelerin rolü
Özel katkı maddeleri kullanılmadan herhangi bir farmakolojik ürünün, özellikle de insülinin üretimini hayal etmek imkansızdır.
Yardımcı bileşenler, ilacın kimyasal niteliklerinin iyileştirilmesine ve ayrıca bileşimin maksimum saflık derecesine ulaşılmasına yardımcı olur.
İnsülin içeren ilaçlara yönelik tüm katkı maddeleri, sınıflarına göre aşağıdaki kategorilere ayrılabilir:
- İlaçların uzamasını önceden belirleyen maddeler;
- Bileşenlerin dezenfekte edilmesi;
- Asitlik stabilizatörleri.
Uzatıcılar
Hastanın maruz kalma süresini uzatmak için insülin solüsyonuna uzatıcı ilaçlar eklenir.
En sık kullanılanlar:
Antimikrobiyal bileşenler
Antimikrobiyal bileşenler ilaçların raf ömrünü uzatır. Dezenfekte edici bileşenlerin varlığı mikropların çoğalmasını önlemeye yardımcı olur. Bu maddeler biyokimyasal yapıları gereği ilacın aktivitesini etkilemeyen koruyucu maddelerdir.
İnsülin üretiminde kullanılan en popüler antimikrobiyal katkı maddeleri şunlardır:
Her spesifik ilaç kendi özel katkı maddelerini kullanır. Birbirleriyle etkileşimleri mutlaka klinik öncesi aşamada ayrıntılı olarak incelenir. Temel gereklilik, koruyucunun ihlal etmemesi gerektiğidir. biyolojik aktivite ilaç.
Yüksek kaliteli ve ustalıkla seçilmiş bir dezenfektan, yalnızca bileşimin sterilitesini uzun süre korumanıza değil, aynı zamanda dermal dokuyu dezenfekte etmeden intradermal veya deri altı enjeksiyonlar yapmanıza da olanak tanır. Bu son derece önemlidir aşırı durumlar Enjeksiyon bölgesini tedavi etmek için zaman olmadığında.
Yorumlar: 0
Yorumlar:
İnsülin pankreasta (“Langerhans adacıkları”) üretilen bir maddedir. Bu hormon, hücre zarlarının glikoz bileşenlerine açık olmasını sağladığı için vücudun hemen hemen tüm dokularındaki metabolizmada anahtar öneme sahiptir. İnsülin sentetik olarak üretilinceye kadar, glikoz, karbon içeren her türlü molekülü üretmek için kullanıldığından ve mitokondri için tek enerji kaynağını temsil ettiğinden, birçok diyabet hastası ölüme mahkumdu. İnsülin yokluğunda hücre zarı çok az miktarda glikozun geçmesine izin verir ve bu da beslenme eksikliğinden dolayı hücre ölümüne yol açar.
Mutlak ve göreceli insülin eksikliği
Diyabet bildiğimiz gibi iki türde ortaya çıkıyor. İlk tip, kişide yukarıda bahsedilen “Langerhans adalarının” beta hücrelerinde tahribat meydana geldiğinde ortaya çıkar. Bu mutlak bir insülin eksikliğidir. İkinci tip diyabet, göreceli insülin eksikliği ile gelişir - insülinin bir veya başka bir doku türü üzerindeki yanlış etkisi. 
Rus doktor I.M., kan şekeri seviyesinin pankreastaki bazı hormonlar tarafından düzenlendiğini öne sürdü. 19. yüzyılın ortalarında Sobolev. Bir süre sonra P. Langerhans, bezde bazı özel bölgelerin bulunduğunu tespit etmiş, O. Minkovsky ve D. Mehring ise köpekler üzerinde yaptıkları deneylerde bu "adalar" ile kan şekeri düzeyleri arasında bağlantı kurmuşlardı. Ürettiklerini "Langerhans adacıklarından" çıkarmak ve elde edilen maddeleri sulu çözeltiler halinde aynı köpeklere vermeye çalışmak yaklaşık 20 yıl sürdü. Dört ayaklı arkadaşlarda şeker hastalığını tedavi etmeye yönelik deneylerin 1916'da başarılı olduğu ancak bunların gelişiminin İlk Keşif tarafından kesintiye uğradığı söylenmelidir. Dünya Savaşı(N. Paulescu'nun çalışmaları).
F. Banting'in köpekler üzerinde yaptığı deneyler sırasında hayvanların pankreası, büyük bir kısmı dejenere olacak şekilde ameliyat edilmiş, geriye yalnızca Langerhans hücrelerinin bulunduğu alanlar kalmıştı. Banting, bir dizi deneyden sonra, henüz sindirim bezleri içermeyen bir buzağının cenin pankreasını alarak ekstrakt hazırlamaya karar verdi ve ortaya çıkan madde, şiddetli alerjisi olan 14 yaşındaki L. Thompson üzerinde test edildi. Yan ürünler nedeniyle reaksiyon. D. Collip, safsızlıkları temizlemeyi üstlendi ve bunun sonucunda ilk insülin izole edildi ve bu da on yaşında bir çocuğu komadan geri getirdi. Benzer şekilde insülin günümüzde bazı ülkelerde sığır (sığır) veya domuz pankreasından elde edilmektedir. 1 kg maddeden 0,1 g insülin elde edilebilir.
Geçen yüzyılın teknolojileri
Üretim için, ezilmiş (çoğunlukla dondurulmuş) hammaddeler asit-alkol ekstraksiyonuna (asitleştirilmiş etil alkolle iki aşamalı işlem) tabi tutulur, ardından kimyasal reaksiyonun sonuçları nötrleştirilir ve bir tuzlama prosedürüne tabi tutulur - çözeltiden ayırma başka bir maddenin, çoğunlukla çinko tuzlarının eklenmesi. Çözelti kristalleştirilir ve kurutulur. Bu tür manipülasyonlardan sonraki ekstrakt yaklaşık% 90 insülin içerir. Kalan paylar ek maddeler tarafından işgal edilmiştir:
- pankreas polipeptidi;
- glukagon;
- proinsülin;
- somatostatin.
Bu elementler ortaya çıkan ilacı immünojenik hale getirir, yani insan vücudu alerjik reaksiyonlara neden olan antikorlar üretir. İlacın immünojenitesi temel olarak insülinin öncüsü olan ve farklı canlılarda çeşitli modifikasyonlara sahip ek bir molekül (C-peptid) içeren proinsüline dayanmaktadır.
Bu nedenle, ortaya çıkan madde, insülin içeriğinin% 90'dan fazla bir seviyeye (standart saflaştırma derecesi) yükseltilmesini mümkün kılan çözünme ve yeniden kristalleştirme şeklinde tekrarlanan işlemlere tabi tutuldu. Toynaklıların pankreasından elde edilen ilacın insanlar için domuzun iç kısmından elde edilen insüline göre daha az uygun olduğu söylenmelidir. İnsülinin kendisi 51 amino asitten oluşur; bunların 3'ü insanlarda ve toynaklı hayvanlarda aynı değildir (bunun boğaların vejetaryen beslenmesinden kaynaklandığı varsayılır) ve insanlarda ve büyük olasılıkla omnivor domuzlarda yalnızca bir tane vardır. amino asit. Bu nedenle, sığır insülini (ve domuz eti ile karışımları), hastalığın erken evrelerinde diyabetli hastalara, hamile kadınlara ve kısa süreli tedavi sırasında (örneğin ameliyat sonrası) reçete edilmemektedir. Enjeksiyon bölgelerinde deri altı yağ dokusunda değişiklikler de dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlara neden olabilir.
Tek bileşenli insülin
İnsülinin keşfinden sonra doktorlar ve bilim adamları, hastaların alerjik reaksiyonlarını azaltmak için saflaştırma derecesinin arttırılması sorunuyla karşı karşıya kaldılar. Bunu yapmak için, yukarıdaki standart saflıktaki ekstrakt, ekipmanın duvarlarında monotepe insülinin (monodeamino-monoagregin ve monoetilinsülinler dahil) oluşturulduğu kromatografiye (genellikle sıvı) gönderilir. Ortaya çıkan madde birkaç kez kromatografiye tabi tutulursa, tek bileşenli insülin elde edersiniz, bu da önemli ölçüde daha az verir. yan etkiler ve aynı zamanda yüksek aktiviteye sahiptir. Bu tür insülinler genellikle şişenin üzerinde "MS" olarak işaretlenir.
21. yüzyılda insülin nasıl elde ediliyor? Hammaddenin birçok saflaştırma aşamasından geçtiği yukarıdaki yarı sentetik yöntem hala güncelliğini kaybetmiş değildir. Bu durumda dezavantaj, hayvancılık çiftliklerinden gelen kaynaklara bağımlılıktır. Diğer iki yöntem (tam bir kimyasal döngü veya insan pankreasından üretim) insan dokusunun ekonomik ve etik olmayan kullanımı nedeniyle mümkün değildir. Bu nedenle, 20. yüzyılın sonlarından bu yana Batılı şirketler (Hoechst, Novo Nordisk, Eli Lilly, Aventis) genetik mühendisliğine dayalı biyosentetik teknolojide uzmanlaştı ve patentini aldı.
E. coli ve mayanın insülin üretimindeki rolü
Biyolojik sentez yoluyla insülin üretme sürecinin açıklaması aşağıdaki gibidir: Genel taslak kabaca şu şekildedir: izole edilmiş insan insülin genomu, proinsülini hızlı bir şekilde sentezleyen Escherichia coli genomuna dahil edilir ve daha sonra C-peptid enzimi ondan ayrılır (Eli Lilly teknolojisi). Novo Nordisk hormonu biraz farklı bir şekilde üretiyor. Burada C-peptid “kuyruğuna” sahip yapay bir miniproinsülin geni yarattılar. İlaç için gereken insülinden önemli ölçüde daha kısadır. Gen, gerekli hacimde ham madde üretmek üzere bölünen bir fırıncı maya hücresine yerleştirilir. Bundan sonra mini C-peptid, elde edilen materyalden ve bir maddeden çıkarılır. yüksek dereceİnsan insülini ile aynı saflaştırma.
Aventis Corporation, insülini insan insüliniyle aynı olan makak maymunlarından alınan geni temel alıyor. Şablon ribonükleik asit kullanılarak bu genden DNA klonlanır ve E. coli hücrelerine eklenir. İmalat şirketlerinin asıl görevi komple temizlik bitmiş ürün, mikroorganizmaların aktivitesinin izleri ve organizmaların kalıntıları şeklinde safsızlıklardan elde edilir. Modern yöntemlerüretim kontrolleri bunun o kadar etkili bir şekilde yapılmasına olanak tanıyor ki, biyosentetik insülin dünyanın ana tedarikçileriyle neredeyse aynı.
İlaçların etki süresi
Ortaya çıkışının şafağında insülin yeterliydi kısa vadeli eylem (15-40 dakika sonra harekete geçmeye başladı, ancak 1,5-4 saatten fazla "çalışmadı"), bu da uzun etkili ilaçlar yaratma ihtiyacını doğurdu. onların kimyasal bileşim kristalizasyon sürecini sağlamak için protamin (balık sütünden ekstrakte edilen protein, alkalin reaksiyona sahiptir), fosfat tamponu (nötr pH seviyesini korur) ve çinkonun yanı sıra fenol (krezon) içerir. Bu eklemelerin sonucu NPH insülini oldu.
Bilim adamlarının nötr pH koşullarında az miktarda çinko eklemenin süreyi uzattığını keşfetmesinin ardından, ilk dozaj formu Lente insülin olan insülin-çinko süspansiyonu (IZS) icat edildi. Bu ve sonraki analogları, orta etkili insülin için 6-8 saatte ve uzun etkili insülin için 8-10 saatte terapötik bir etki elde etmeyi mümkün kıldı. Ancak orta ve uzun etkili insülinin 2 ve 4 saat sonra “çalışmaya” başladığını ve sırasıyla 6-8 ve 8-10 saat sürdüğünü unutmamalıyız.
Bu nedenle her diyabet hastasının 24 saat boyunca kişiye özel bir insülin rejimi uygulaması gerekir.
İnsülin hazır tıbbi ürün koruyucular ve dezenfektanlar da içerir. Bunlar kreson ve fenol (varsa ilaç hoş olmayan kokar), metilparaben, çinko iyonlarıdır. Her dozaj formu kendi dezenfektan bileşenini içerir. Örneğin fenol değiştiği için ISC'ye eklenmez. fiziki ozellikleri insülin (ISC'de metil parabenzoat kullanılır). Ayrıca preparatlar aşağıdakileri sağlayan bileşenler içerir: arabellek özellikleri ve insülini kristalin bir duruma dönüştürür. ISC için bu NaCl'dir, diğer dozaj formları için ise fosfatlardır. Hastalar insülini aerosol, solüsyon veya süspansiyon dahil olmak üzere farklı formlarda alabilirler. İlaç pH nötr veya asidik olabilir. Standart salım konsantrasyonları şunlardır: 500 birim/ml, 250, 100, 80 ve 40.
Geri bildiriminiz için teşekkür ederiz
Yorumlar
Megan92 () 2 hafta önce
Diyabeti tamamen iyileştirmeyi başaran var mı? Tamamen iyileştirmenin imkansız olduğunu söylüyorlar...
Daria () 2 hafta önce
Ben de bunun imkansız olduğunu düşündüm ama bu makaleyi okuduktan sonra bu "tedavi edilemez" hastalığı çoktan unutmuştum.
Megan92 () 13 gün önce
Daria () 12 gün önce
Megan92, ilk yorumumda yazdığım şey buydu) Her ihtimale karşı kopyalayacağım - makaleye bağlantı.
Sonya 10 gün önce
Bu bir aldatmaca değil mi? Neden internette satış yapıyorlar?
Yulek26 (Tver) 10 gün önce
Sonya, hangi ülkede yaşıyorsun? Mağazalar ve eczaneler fahiş fiyat artışları talep ettiği için bunu internette satıyorlar. Ayrıca ödeme ancak makbuzdan sonra yapılır, yani önce baktılar, kontrol ettiler ve ancak daha sonra ödeme yaptılar. Ve şimdi kıyafetlerden televizyonlara ve mobilyalara kadar her şeyi internette satıyorlar.
Editörün yanıtı 10 gün önce
Sonya, merhaba. Diyabet tedavisine yönelik bu ilaç, şişirilmiş fiyatlardan kaçınmak için aslında eczane zincirinde satılmamaktadır. Şu anda yalnızca şu adresten sipariş verebilirsiniz: resmi internet sitesi. Sağlıklı olmak!
Sonya 10 gün önce
Özür dilerim, kapıda ödeme ile ilgili bilgiyi ilk başta fark etmedim. O zaman ödeme makbuz üzerine yapılırsa her şey yolundadır.
