Mekanisme pengaturan komplemen. Fungsi pelindung pelengkap

GESER 1

Kuliah nomor 4. Faktor humoral imunitas bawaan

1. Sistem pelengkap

2. Protein peradangan fase akut

3. Amimna biogenik

4. Mediator lipid

5. Sitokin

6. Interferon

GESER 2

Komponen humoral dari imunitas bawaan diwakili oleh beberapa sistem yang saling berhubungan - sistem komplemen, jaringan sitokin, peptida bakterisida, serta sistem humoral yang terkait dengan peradangan.

Pengoperasian sebagian besar sistem ini tunduk pada salah satu dari dua prinsip - kaskade dan jaringan. Sistem komplemen beroperasi berdasarkan prinsip kaskade, ketika diaktifkan, faktor-faktor terlibat secara berurutan. Selain itu, efek reaksi kaskade muncul tidak hanya pada akhir jalur aktivasi, tetapi juga pada tahap peralihan.

Prinsip jaringan merupakan karakteristik sistem sitokin dan menyiratkan kemungkinan berfungsinya berbagai komponen sistem secara simultan. Dasar berfungsinya sistem semacam itu adalah interkoneksi yang erat, pengaruh timbal balik, dan tingkat pertukaran komponen jaringan yang signifikan.

GESER 3

Melengkapi- kompleks protein serum darah yang kompleks.

Sistem komplemen terdiri dari dari 30 protein (komponen, atau faksi, sistem komplemen).

Diaktifkan sistem komplemen karena proses kaskade: produk dari reaksi sebelumnya bertindak sebagai katalis untuk reaksi selanjutnya. Selain itu, ketika sebagian kecil dari suatu komponen diaktifkan, pemisahannya terjadi pada lima komponen pertama. Produk pembelahan ini ditetapkan sebagai fraksi aktif dari sistem komplemen.

1. Fragmennya lebih besar(dilambangkan dengan huruf b), terbentuk selama pembelahan fraksi tidak aktif, tetap berada di permukaan sel - aktivasi komplemen selalu terjadi pada permukaan sel mikroba, tetapi tidak pada sel eukariotiknya sendiri. Fragmen ini memperoleh sifat-sifat enzim dan kemampuan untuk mempengaruhi komponen selanjutnya, mengaktifkannya

2. Fragmen yang lebih kecil(dilambangkan dengan huruf a) larut dan “masuk” ke dalam fasa cair, yaitu ke dalam serum darah.

Fraksi dari sistem komplemen ditunjuk berbeda.

1. Sembilan – yang pertama ditemukan – protein dari sistem komplemen dilambangkan dengan huruf C(dari kata bahasa Inggris pelengkap) dengan nomor yang sesuai.

2. Pecahan yang tersisa dari sistem komplemen ditunjukkan huruf latin lainnya atau kombinasinya.

GESER 4

Jalur aktivasi komplemen

Ada tiga jalur aktivasi komplemen: klasik, lektin dan alternatif.

GESER 5

1. Cara klasik aktivasi komplemen adalah hal mendasar. Partisipasi dalam jalur aktivasi komplemen ini - fungsi utama antibodi.

Aktivasi komplemen melalui jalur klasik memicu kompleks imun: kompleks antigen dengan imunoglobulin (kelas G atau M). Antibodi dapat “mengambil” tempatnya protein C-reaktif– kompleks seperti itu juga mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik.

Jalur klasik aktivasi komplemen dilakukan dengan cara berikut.

A. Pertama fraksi C1 diaktifkan: dirangkai dari tiga subfraksi (C1q, C1r, C1s) dan diubah menjadi enzim C1-esterase(С1qrs).

B. C1-esterase memecah fraksi C4.

V. Fraksi aktif C4b berikatan secara kovalen dengan permukaan sel mikroba - di sini bergabung dengan faksi C2.

d.Fraksi C2, bila digabungkan dengan fraksi C4b, dibelah oleh C1-esterase dengan pembentukan fraksi aktif C2b.

e.Pecahan aktif C4b dan C2b menjadi satu kompleks – С4bС2b– memiliki aktivitas enzimatik. Inilah yang disebut C3 convertase dari jalur klasik.

e.Konvertase C3 memecah fraksi C3, Saya memproduksi fraksi aktif C3b dalam jumlah besar.

Dan. Fraksi aktif C3b menempel pada kompleks C4bC2b dan mengubahnya menjadi konvertase C5(С4bС2bС3b).

H. konvertase C5 memecah fraksi C5.

Dan. Fraksi aktif yang dihasilkan C5b bergabung dengan faksi C6.

j.Kompleks C5bC6 bergabung dengan faksi C7.

aku. Kompleks C5bC6C7 tertanam dalam lapisan ganda fosfolipid membran sel mikroba.

m.Ke kompleks ini protein C8 terpasang Dan protein C9. Polimer ini membentuk pori dengan diameter sekitar 10 nm di membran sel mikroba, yang menyebabkan lisis mikroba (karena banyak pori-pori terbentuk di permukaannya - "aktivitas" satu unit C3 convertase menyebabkan munculnya sekitar 1000 pori-pori). Kompleks С5bС6С7С8С9, terbentuk sebagai hasil aktivasi komplemen disebut kompleks serangan memran(POPPY).

GESER 6

2. Jalur lektin aktivasi komplemen dipicu oleh kompleks protein serum darah normal - lektin pengikat mannan (MBL) - dengan karbohidrat dari struktur permukaan sel mikroba (dengan residu manosa).

GESER 7

3. Jalur alternatif aktivasi komplemen dimulai dengan pengikatan kovalen fraksi aktif C3b - yang selalu ada dalam serum darah sebagai akibat pembelahan spontan fraksi C3 yang terus-menerus terjadi di sini - dengan molekul permukaan tidak semua, tetapi beberapa mikroorganisme.

1. Peristiwa selanjutnya sedang berkembang dengan cara berikut.

A. C3b mengikat faktor B, membentuk kompleks C3bB.

B. Dalam bentuk yang terkait dengan C3b faktor B bertindak sebagai substrat untuk faktor D(serum serine protease), yang memecahnya menjadi bentuk kompleks aktif С3bВb. Kompleks ini memiliki aktivitas enzimatik, secara struktural dan fungsional homolog dengan konvertase C3 jalur klasik (C4bC2b) dan disebut Jalur alternatif C3 convertase.

V. Jalur alternatif C3 convertase sendiri tidak stabil. Agar jalur alternatif aktivasi komplemen tetap berhasil, enzim ini distabilkan oleh faktor P(tepat).

2. Dasar-dasar perbedaan fungsional jalur alternatif aktivasi komplemen, dibandingkan dengan jalur klasik, adalah kecepatan respons terhadap patogen: karena tidak memerlukan waktu untuk akumulasi antibodi spesifik dan pembentukannya. kompleks imun.

Penting untuk dipahami bahwa jalur aktivasi komplemen klasik dan alternatif bertindak secara paralel, juga memperkuat (yaitu memperkuat) satu sama lain. Dengan kata lain, komplemen diaktifkan bukan “melalui jalur klasik atau alternatif”, tetapi “melalui jalur aktivasi klasik dan alternatif”. Hal ini, dengan penambahan jalur aktivasi lektin, merupakan sebuah proses tunggal, yang komponen-komponennya berbeda-beda dapat memanifestasikan dirinya pada tingkat yang berbeda-beda.

GESER 8

Fungsi sistem komplemen

Sistem komplemen memainkan peran yang sangat penting dalam melindungi makroorganisme dari patogen.

1. Sistem komplemen terlibat dalam inaktivasi mikroorganisme, termasuk. memediasi efek antibodi pada mikroba.

2. Fraksi aktif sistem komplemen mengaktifkan fagositosis (opsonin - C3b dan C5b).

3. Fraksi aktif dari sistem komplemen ikut serta pembentukan respon inflamasi.

GESER 9

Fraksi komplemen aktif C3a dan C5a disebut anafilotoksin, karena mereka terlibat, antara lain, dalam reaksi alergi yang disebut anafilaksis. Anafilotoksin yang paling kuat adalah C5a. Anafilotoksin bertindak pada sel dan jaringan makroorganisme yang berbeda.

1. Pengaruhnya terhadap sel mast menyebabkan degranulasi yang terakhir.

2. Anafilotoksin juga bekerja otot polos, menyebabkan mereka berkontraksi.

3. Mereka juga bertindak dinding kapal: menyebabkan aktivasi endotelium dan peningkatan permeabilitasnya, yang menciptakan kondisi ekstravasasi (keluar) cairan dan sel darah dari dasar pembuluh darah selama berkembangnya reaksi inflamasi.

Selain itu, anafilotoksin adalah imunomodulator, yaitu. mereka bertindak sebagai pengatur respon imun.

1. C3a bertindak sebagai imunosupresor (yaitu menekan respon imun).

2. C5a adalah imunostimulan (yaitu meningkatkan respon imun).

GESER 10

Protein fase akut

Beberapa reaksi humoral dari imunitas bawaan memiliki tujuan yang mirip dengan reaksi imunitas adaptif dan dapat dianggap sebagai pendahulu evolusionernya. Respon imun bawaan tersebut memiliki keunggulan dibandingkan imunitas adaptif dalam hal kecepatan perkembangannya, namun kelemahannya adalah kurangnya spesifisitas terhadap antigen. Kami membahas beberapa reaksi imunitas bawaan dan adaptif dengan hasil serupa di bagian komplemen (aktivasi komplemen alternatif dan klasik). Contoh lain akan dibahas di bagian ini: protein fase akut mereproduksi beberapa efek antibodi dalam versi yang dipercepat dan disederhanakan.

Protein fase akut (reaktor) adalah sekelompok protein yang disekresikan oleh hepatosit. Selama peradangan, produksi protein fase akut berubah. Ketika sintesis meningkat, protein disebut positif, dan ketika sintesis menurun, disebut reaktan negatif pada fase akut peradangan.

Dinamika dan tingkat keparahan perubahan konsentrasi serum berbagai protein fase akut selama perkembangan peradangan tidak sama: konsentrasi protein C-reaktif dan amiloid P serum meningkat sangat kuat (puluhan ribu kali lipat) - dengan cepat dan singkat (hampir menjadi normal pada akhir minggu pertama); kadar haptoglobin dan fibrinogen meningkat lebih sedikit (ratusan kali lipat), masing-masing, pada minggu ke-2 dan ke-3 reaksi inflamasi. Presentasi ini hanya akan mempertimbangkan reaktan positif yang terlibat di dalamnya proses imun.

GESER 11

Menurut fungsinya, beberapa kelompok protein fase akut dibedakan.

KE mengangkut protein termasuk prealbumin, albumin, orosomucoid, lipocalin, haptoglobin, transferin, protein pengikat manosa dan pengikat retinol, dll. Mereka memainkan peran pembawa metabolit, ion logam, dan faktor aktif fisiologis. Peran faktor-faktor dalam kelompok ini meningkat secara signifikan dan berubah secara kualitatif selama peradangan.

Kelompok lain terbentuk protease(tripsinogen, elastase, cathepsin, granzim, tryptases, chymases, metalloproteinases), aktivasi yang diperlukan untuk pembentukan banyak mediator inflamasi, serta untuk pelaksanaan fungsi efektor, khususnya fungsi pembunuh. Aktivasi protease (tripsin, kimotripsin, elastase, metalloproteinase) diimbangi dengan akumulasi inhibitornya. α2-Macroglobulin terlibat dalam menekan aktivitas protease dari berbagai kelompok.

Selain yang terdaftar, protein fase akut juga termasuk faktor koagulasi dan fibrinolisis, serta protein matriks antar sel (misalnya kolagen, elastin, fibronektin) dan bahkan protein sistem komplemen.

GESER 12

Pentraxin. Protein dari keluarga pentraxin menunjukkan sifat reaktan fase akut paling lengkap: dalam 2-3 hari pertama perkembangan peradangan, konsentrasinya dalam darah meningkat 4 kali lipat.

Protein C-reaktif dan serum amiloid P dibentuk dan disekresikan oleh hepatosit. Penginduksi utama sintesisnya adalah IL-6. Protein PTX3 diproduksi oleh myeloid (makrofag, sel dendritik), sel epitel dan fibroblas sebagai respons terhadap stimulasi melalui TLR, serta di bawah pengaruh sitokin proinflamasi (misalnya IL-1β, TNFα).

Konsentrasi pentraxin dalam serum meningkat tajam dengan peradangan: protein C-reaktif dan serum amiloid P - dari 1 μg/ml menjadi 1-2 mg/ml (yaitu 1000 kali), PTX3 - dari 25 hingga 200-800 ng/ml . Konsentrasi puncak dicapai 6-8 jam setelah induksi inflamasi. Pentraxin dicirikan oleh kemampuannya untuk mengikat berbagai macam molekul.

Protein C-reaktif pertama kali diidentifikasi karena kemampuannya mengikat polisakarida C ( Streptococcus pneumoniae), yang menentukan namanya. Pentraxin juga berinteraksi dengan banyak molekul lain: C1q, polisakarida bakteri, fosforilkolin, histon, DNA, polielektrolit, sitokin, protein matriks ekstraseluler, lipoprotein serum, komponen komplemen, satu sama lain, serta dengan Ca 2+ dan ion logam lainnya.

Untuk semua pentraxin yang dipertimbangkan, terdapat reseptor berafinitas tinggi pada sel myeloid, limfoid, epitel, dan lainnya. Selain itu, kelompok protein fase akut ini memiliki afinitas yang cukup tinggi terhadap reseptor seperti FcγRI dan FcγRII. Banyaknya molekul yang berinteraksi dengan pentraxin menentukan beragam fungsinya.

Pengenalan dan pengikatan PAMP oleh pentraxin memberikan alasan untuk mempertimbangkannya sebagai varian reseptor pengenalan patogen terlarut.

Untuk yang paling penting fungsi pentraxin Ini termasuk partisipasi mereka dalam reaksi imun bawaan sebagai faktor yang memicu aktivasi komplemen melalui C1q dan berpartisipasi dalam opsonisasi mikroorganisme.

Kemampuan pentraxin untuk mengaktifkan dan mengopsonisasi komplemen menjadikannya semacam “protoantibodi” yang sebagian menjalankan fungsi antibodi pada tahap awal respons imun, ketika antibodi adaptif sejati belum sempat dikembangkan.

Peran pentraxin dalam imunitas bawaan juga mencakup aktivasi neutrofil dan monosit/makrofag, regulasi sintesis sitokin dan manifestasi aktivitas kemotaktik terhadap neutrofil. Selain berpartisipasi dalam respon imun bawaan, pentraxin mengatur fungsi matriks ekstraseluler selama peradangan, kontrol apoptosis, dan eliminasi sel apoptosis.

GESER 13

Amina biogenik

Kelompok mediator ini meliputi histamin dan serotonin, yang terkandung dalam butiran sel mast. Dilepaskan selama degranulasi, amina ini menyebabkan berbagai efek yang memainkan peran penting dalam pengembangan manifestasi awal hipersensitivitas langsung.

Histamin (5-β-imidazolylethylamine)- mediator utama alergi. Ini terbentuk dari histidin di bawah pengaruh enzim histidin dekarboksilase.

Karena histamin terkandung dalam butiran sel mast dalam bentuk jadi, dan proses degranulasi terjadi dengan cepat, histamin muncul sangat awal di lokasi lesi alergi, dan segera dalam konsentrasi tinggi, yang menentukan manifestasi hipersensitivitas langsung. Histamin dimetabolisme dengan cepat (95% dalam 1 menit) dengan partisipasi 2 enzim - histamin-N-metiltransferase dan diamina oksidase (histaminase); ini menghasilkan (dalam perbandingan sekitar 2:1) N-metilhistamin dan imidazol asetat, masing-masing.

Ada 4 jenis reseptor histamin H 1 -H 4. Dalam proses alergi, histamin bekerja terutama pada otot polos dan endotel pembuluh darah, berikatan dengan reseptor H1-nya. Reseptor ini memberikan sinyal aktivasi yang dimediasi oleh transformasi fosfoinositida dengan pembentukan diasilgliserol dan mobilisasi Ca 2+.

Efek ini sebagian disebabkan oleh pembentukan oksida nitrat dan prostasiklin di dalam sel (target histamin). Bekerja pada ujung saraf, histamin menyebabkan sensasi gatal, ciri khas manifestasi alergi pada kulit.

Pada manusia, histamin berperan penting dalam perkembangan hiperemia kulit dan rinitis alergi. Yang kurang jelas adalah partisipasinya dalam perkembangan reaksi alergi umum dan asma bronkial. Pada saat yang sama, melalui reseptor H2, histamin dan zat terkait memberikan efek pengaturan, terkadang mengurangi manifestasi peradangan, melemahkan kemotaksis neutrofil dan pelepasan enzim lisosom, serta pelepasan histamin itu sendiri.

Melalui reseptor H2, histamin bekerja pada jantung, sel sekretorik lambung, menekan proliferasi dan aktivitas sitotoksik limfosit, serta sekresi sitokinnya. Sebagian besar efek ini dimediasi oleh aktivasi adenilat siklase dan peningkatan kadar cAMP intraseluler.

Data tentang peran relatif berbagai reseptor histamin dalam pelaksanaan kerjanya sangat penting, karena banyak obat anti alergi merupakan penghambat reseptor histamin H1 (tetapi bukan H2 dan lainnya).

GESER 14

Mediator lipid.

Faktor humoral yang bersifat lipid memainkan peran penting dalam pengaturan proses kekebalan tubuh, serta dalam perkembangan reaksi alergi. Yang paling banyak dan penting di antaranya adalah eikosanoid.

Eikosanoid adalah produk metabolisme asam arakidonat, asam lemak tak jenuh ganda yang molekulnya mengandung 20 atom karbon dan 4 ikatan tak jenuh. Asam arakidonat terbentuk dari fosfolipid membran sebagai produk langsung fosfolipase A (PLA) atau produk tidak langsung dari transformasi yang dimediasi PLC.

Pembentukan asam arakidonat atau eikosanoid terjadi selama aktivasi berbagai jenis sel-sel yang terutama terlibat dalam perkembangan peradangan, khususnya alergi: sel endotel dan mast, basofil, monosit, dan makrofag.

Metabolisme asam arakidonat dapat terjadi melalui dua cara - dikatalisis oleh siklooksigenase atau 5'-lipoksigenase. Jalur siklooksigenase mengarah pada pembentukan prostaglandin dan tromboksan dari zat antara yang tidak stabil - prostaglandin endoperoksida G2 dan H2, dan jalur lipoksigenase mengarah pada pembentukan leukotrien dan 5-hidroksieicosatetraenoate melalui produk antara (5-hidroperoksi-6,8,11,14 -asam eicosatetraenoic dan leukotriene A4 ), serta lipoksin - produk lipoksigenasi ganda (di bawah aksi dua lipoksigenase - lihat di bawah).

Prostaglandin dan leukotrien menunjukkan efek fisiologis alternatif dalam banyak hal, meskipun terdapat perbedaan aktivitas yang signifikan pada kelompok ini.

Sifat umum dari kelompok faktor ini adalah pengaruh dominannya pada dinding pembuluh darah dan otot polos, serta efek kemotaktik. Efek ini diwujudkan melalui interaksi eikosanoid dengan reseptor spesifik pada permukaan sel. Beberapa anggota keluarga eicosanoid meningkatkan efek faktor vasoaktif dan kemotaktik lainnya, misalnya anafilatoksin (C3a, C5a).

GESER 15

Leukotrien (LT)- Asam lemak C 20 yang molekulnya mengandung gugus OH pada posisi 5, dan rantai samping yang mengandung belerang pada posisi 6, misalnya glutathione.

Ada 2 kelompok leukotrien:

Salah satunya termasuk leukotrien C4, D4 dan E4, yang disebut sisteinil leukotrien (Cys-LT),

Yang kedua mencakup satu faktor - leukotrien B4.

Leukotrien terbentuk dan disekresi dalam waktu 5-10 menit setelah aktivasi sel mast atau basofil.

Leukotrien C4 hadir dalam fase cair selama 3-5 menit, selama waktu tersebut diubah menjadi leukotrien D4. Leukotriene D4 ada selama 15 menit berikutnya, perlahan berubah menjadi leukotriene E4.

Leukotrien mengerahkan efeknya melalui reseptor yang termasuk dalam kelompok reseptor purin dari keluarga reseptor mirip rhodopsin, dengan rentang membran 7 kali lipat dan berhubungan dengan protein G.

Reseptor leukotrien diekspresikan pada sel limpa, leukosit darah, selain itu CysLT-R1 terdapat pada makrofag, sel usus, epitel udara, dan CysLT-R2 terdapat pada sel adrenal dan otak.

Sisteinil leukotrien (terutama leukotrien D4) menyebabkan kejang otot polos dan mengatur aliran darah lokal, sehingga menurunkan tekanan darah. Sisteinil leukotrien adalah mediator reaksi alergi, khususnya bronkospasme fase lambat pada asma bronkial.

Selain itu, mereka menekan proliferasi limfosit dan mendorong diferensiasinya.

Sebelumnya, kompleks faktor-faktor ini (leukotrien C4, D4 dan E4) disebut zat A yang bereaksi lambat. Leukotrien B4 (asam dihidroksieicosatetraenoic) menunjukkan efek kemotaktik dan pengaktifan terutama pada monosit, makrofag, neutrofil, eosinofil, dan bahkan sel T.

Produk lain dari jalur lipoksigenase, 5-hydroxyeicosatetraenoate, kurang aktif dibandingkan leukotrien, tetapi dapat berfungsi sebagai chemoattractant dan aktivator neutrofil dan sel mast.

GESER 16

Prostaglandin (hal) - Asam lemak C 20, molekulnya mengandung cincin siklopentana.

Varian prostaglandin, berbeda dalam jenis dan posisi gugus substituen (hidroksi-, hidroksi-), ditandai dengan huruf yang berbeda; Angka pada namanya menunjukkan jumlah ikatan tak jenuh dalam molekul.

Prostaglandin terakumulasi di tempat peradangan lebih lambat dari kinin dan histamin, sedikit lebih lambat dari leukotrien, tetapi bersamaan dengan monokin (6-24 jam setelah timbulnya peradangan).

Selain efek vasoaktif dan kemotaktik yang dicapai melalui kerja sama dengan faktor lain, prostaglandin (terutama prostaglandin E2) memiliki efek regulasi pada proses inflamasi dan imun.

Prostaglandin E2 eksogen menyebabkan beberapa manifestasi respon inflamasi, namun menekan respon imun dan reaksi alergi.

Dengan demikian, prostaglandin E2 mengurangi aktivitas sitotoksik makrofag, neutrofil dan limfosit, proliferasi limfosit, dan produksi sitokin oleh sel-sel tersebut.

Ini mendorong diferensiasi limfosit yang belum matang dan sel-sel dari seri hematopoietik lainnya.

Beberapa efek prostaglandin E2 berhubungan dengan peningkatan kadar cAMP intraseluler.

Prostaglandin E2 dan D2 menghambat agregasi trombosit; Prostaglandin F2 dan D2 menyebabkan kontraksi otot polos bronkus, sedangkan prostaglandin E2 melemaskannya.

GESER 17

Tromboksan A2 (TXA2) - asam lemak C 20; molekulnya memiliki cincin yang mengandung oksigen beranggota 6.

Ini adalah molekul yang sangat tidak stabil (waktu paruh 30 detik) dan diubah menjadi tromboksan B2 yang tidak aktif.

Tromboksan A2 menyebabkan penyempitan pembuluh darah dan bronkus, agregasi trombosit dengan pelepasan enzim dan faktor aktif lainnya yang mendorong mitogenesis limfosit.

Produk lain dari jalur siklooksigenase adalah prostaglandin I2(prostacyclin) - juga tidak stabil. Ini memberikan efeknya melalui cAMP, melebarkan pembuluh darah, meningkatkan permeabilitasnya, dan menghambat agregasi trombosit.

Seiring dengan faktor peptida bradikinin, prostasiklin menyebabkan sensasi nyeri selama peradangan.

GESER 18

Sitokin

Informasi terkait.

Melengkapi– sistem protein serum darah yang berperan dalam pengaturan proses inflamasi, aktivasi fagositosis dan efek destruktif (litik) pada membran sel.

Sistem komplemen mencakup sekitar dua lusin protein, kandungannya ~ 5% dari semua protein plasma darah, yaitu konsentrasi dalam darah adalah 3 – 4 g/l. Protein komplemen ditandai dengan simbol ʼʼCʼʼ dan nomor yang sesuai dengan kronologi penemuannya; produk pemecahan komponen komplemen ditandai dengan huruf latin kecil (C3b, C5a, dll.). DI DALAM jumlah terbesar darah mengandung komponen C3, yang berperan sentral dalam aktivasi komplemen.

Sistem ini dicirikan oleh respons yang cepat dan meningkat berkali-kali lipat terhadap sinyal antigenik karena proses kaskade. Dalam hal ini, produk dari suatu reaksi merupakan katalis untuk reaksi berikutnya.

Dengan tidak adanya antigen, komponen komplemen menjadi tidak aktif. Ada dua cara untuk mengaktifkan komplemen tanpa partisipasi antibodi - alternatif, dan dengan partisipasi antibodi - klasik. Aktivasi komplemen melalui jalur alternatif disebabkan oleh komponen sel mikroba; menurut jalur klasik disebabkan oleh kompleks antigen-antibodi. Yang umum pada kedua jalur tersebut adalah pembentukan enzim C3 convertase, yang memecah komponen C3 menjadi fragmen C3a dan C3b. Fragmen yang lebih kecil dari C3a terlibat dalam pengembangan proses inflamasi dan kemotaksis. Fragmen C3b yang lebih besar, berikatan dengan C3 convertase, membentuk C5 covertase, suatu enzim yang mengkatalisis pembelahan C5 menjadi fragmen C5a dan C5b. Fragmen C5b yang dilepaskan tetap menempel pada membran dan secara berurutan menempel pada C6, C7, C8 dan C9, menghasilkan pembentukan kompleks serangan membran (MAC), yang melisiskan sel target karena pembentukan saluran transmembran. Melalui saluran ini, ion Na+ dan air masuk ke dalam sel, sel membengkak dan pecah, yaitu lisis. Di antara efek lain dari sistem komplemen, hal-hal berikut harus diperhatikan:

- perkembangan respon inflamasi dan kemotaksis. Komponen pelengkap C3a dan C5a dapat menarik sel imunokompeten, seperti fagosit, ke tempat peradangan, yang menyerang dan memakan bakteri.

- Opsonisasi (fasilitasi pengenalan) mikroorganisme. Fragmen C3b berikatan dengan permukaan bakteri sehingga menimbulkan tanda untuk dikenali oleh fagosit yang memiliki reseptor terhadap komponen komplemen tersebut.

Beras. 13. Aktivasi protein sistem komplemen

Aktivitas sistem komplemen dikendalikan oleh inhibitor plasma yang menghambat reaksi berlebihan.

Fagositosis("makan" oleh sel) - reaksi pertama sistem imun untuk masuknya antigen asing. Mekanisme fagositosis mencakup 8 tahap yang berurutan (Gbr. 14)˸

1. Kemotaksis– pergerakan sel fagositik yang diarahkan menuju suatu objek sepanjang gradien konsentrasi senyawa kemotaktik.

Beras. 14. Tahapan fagositosis

2. Adhesi - pengenalan dan penempelan benda asing pada permukaan fagosit. Proses adhesi ditingkatkan oleh opsonin (komplemen C3b, antibodi) yang menyelimuti objek fagositosis. Dalam hal ini, pengikatan terjadi dengan partisipasi reseptor fagositik untuk antibodi komplemen C3b dan/atau Fc.

Organisme. Ini adalah komponen penting dari kekebalan bawaan dan didapat.

Pada akhir abad ke-19, ditemukan bahwa serum darah mengandung “faktor” tertentu yang memiliki sifat bakterisidal. Pada tahun 1896, ilmuwan muda Belgia Jules Bordet, yang bekerja di Institut Pasteur di Paris, menunjukkan bahwa whey mengandung dua zat berbeda, yang tindakan gabungannya menyebabkan lisis bakteri: faktor termostabil dan faktor termolabil (kehilangan sifat-sifatnya ketika faktor whey dipanaskan). Faktor tahan panas ternyata hanya mampu melawan mikroorganisme tertentu, sedangkan faktor tahan panas memiliki aktivitas antibakteri nonspesifik. Faktor termolabil kemudian dinamai melengkapi. Istilah “pelengkap” diciptakan oleh Paul Ehrlich pada akhir tahun 1890-an. Ehrlich adalah penulis teori imunitas humoral dan memperkenalkan banyak istilah ke dalam imunologi yang kemudian diterima secara umum. Menurut teorinya, sel yang bertanggung jawab atas reaksi imun memiliki reseptor di permukaannya yang berfungsi untuk mengenali antigen. Kita sekarang menyebut reseptor ini sebagai “antibodi” (dasar dari reseptor variabel limfosit adalah antibodi dari kelas IgD yang melekat pada membran, lebih jarang IgM. Antibodi dari kelas lain, tanpa adanya antigen yang sesuai, tidak melekat pada sel. ). Reseptor berikatan dengan antigen spesifik, serta komponen antibakteri serum darah yang tidak tahan panas. Ehrlich menyebut faktor labil panas sebagai “pelengkap” karena komponen darah ini “berfungsi sebagai pelengkap” bagi sel-sel sistem kekebalan.

Ehrlich percaya bahwa ada banyak komplemen, yang masing-masing berikatan dengan reseptornya sendiri, seperti halnya reseptor berikatan dengan antigen tertentu. Sebaliknya, Bordet berpendapat bahwa hanya ada satu jenis “pelengkap”. Pada awal abad ke-20, perselisihan tersebut diselesaikan demi kepentingan Borde; Ternyata komplemen dapat diaktifkan dengan partisipasi antibodi spesifik atau secara mandiri, dengan cara yang tidak spesifik.

Komplemen adalah sistem protein yang mencakup sekitar 20 komponen yang berinteraksi: C1 (kompleks tiga protein), C2, C3, ..., C9, faktor B, faktor D dan sejumlah protein pengatur. Semua komponen ini adalah protein yang larut dalam mol. beratnya dari 24.000 hingga 400.000, beredar dalam darah dan cairan jaringan. Protein komplemen disintesis terutama di hati dan menyumbang sekitar 5% dari total fraksi globulin plasma darah. Sebagian besar tidak aktif sampai diaktifkan oleh respon imun (melibatkan antibodi) atau langsung oleh mikroorganisme yang menyerang (lihat di bawah). Salah satu kemungkinan hasil aktivasi komplemen adalah asosiasi berurutan dari apa yang disebut komponen akhir (C5, C6, C7, C8 dan C9) menjadi kompleks protein besar yang menyebabkan lisis sel (kompleks serangan litik atau membran). Agregasi komponen akhir terjadi sebagai hasil dari serangkaian reaksi aktivasi proteolitik yang berurutan dengan partisipasi komponen awal (C1, C2, C3, C4, faktor B dan faktor D). Sebagian besar komponen awal ini adalah proenzim, yang diaktifkan secara berurutan melalui proteolisis. Ketika salah satu dari proenzim ini dibelah dengan cara tertentu, ia menjadi enzim proteolitik aktif dan memecah proenzim berikutnya, dan seterusnya. Karena banyak komponen yang diaktifkan berikatan erat dengan membran, sebagian besar peristiwa ini terjadi pada permukaan sel. Komponen utama dari kaskade proteolitik ini adalah C3. Aktivasinya melalui pembelahan adalah reaksi utama dari seluruh rantai aktivasi komplemen. C3 dapat diaktifkan melalui dua jalur utama - klasik dan alternatif. Dalam kedua kasus tersebut, C3 dipecah oleh kompleks enzim yang disebut C3 convertase. Dua jalur berbeda mengarah pada pembentukan konvertase C3 yang berbeda, namun keduanya terbentuk sebagai hasil kombinasi spontan dua komponen komplemen yang diaktifkan sebelumnya dalam rantai kaskade proteolitik. C3 convertase membelah C3 menjadi dua fragmen, yang lebih besar (C3b) berikatan dengan membran sel target di sebelah C3 convertase; Akibatnya, kompleks enzim terbentuk ukuran besar dengan spesifisitas yang berubah - C5 convertase. C5 convertase kemudian membelah C5 dan dengan demikian memulai perakitan spontan kompleks litik dari komponen selanjutnya, C5 menjadi C9. Karena setiap enzim yang diaktifkan memecah banyak molekul proenzim berikutnya, kaskade aktivasi komponen awal bertindak sebagai penguat: setiap molekul yang diaktifkan pada awal seluruh rantai mengarah pada pembentukan banyak kompleks litik.

Sistem komplemen bekerja sebagai rangkaian reaksi biokimia. Komplemen diaktifkan melalui tiga jalur biokimia: jalur klasik, alternatif, dan lektin. Ketiga jalur aktivasi menghasilkan varian yang berbeda C3 convertase (protein yang memecah C3). Cara klasik(ditemukan pertama kali, tetapi secara evolusioner baru) memerlukan antibodi untuk aktivasi (respon imun spesifik, imunitas didapat), sedangkan alternatif Dan lektin jalur dapat diaktifkan oleh antigen tanpa adanya antibodi (respon imun nonspesifik, imunitas bawaan). Hasil aktivasi komplemen secara keseluruhan tiga kasus sama: C3 convertase menghidrolisis C3, menciptakan C3a dan C3b dan menyebabkan serangkaian hidrolisis lebih lanjut elemen sistem komplemen dan peristiwa aktivasi. Pada jalur klasik, aktivasi C3 convertase memerlukan pembentukan kompleks C4bC2a. Kompleks ini dibentuk oleh pembelahan C2 dan C4 oleh kompleks C1. Kompleks C1, pada gilirannya, harus berikatan dengan imunoglobulin kelas M atau G untuk aktivasi.C3b berikatan dengan permukaan mikroorganisme patogen, yang menyebabkan “ketertarikan” fagosit yang lebih besar pada sel yang terkait dengan C3b (opsonisasi). C5a merupakan kemoatraktan penting yang membantu menarik sel imun baru ke area aktivasi komplemen. Baik C3a dan C5a mempunyai aktivitas anafilotoksik, yang secara langsung menyebabkan degranulasi sel mast (dan akibatnya pelepasan mediator inflamasi). C5b memulai pembentukan kompleks serangan membran (MAC), yang terdiri dari C5b, C6, C7, C8 dan polimer C9. MAC - sitolitik produk akhir aktivasi sistem komplemen. MAC membentuk saluran transmembran yang menyebabkan lisis osmotik sel target. Makrofag menelan patogen yang diberi tag komplemen.

Faktor C3e yang terbentuk dari pembelahan faktor C3b mempunyai kemampuan menyebabkan migrasi neutrofil dari sumsum tulang, dan dalam hal ini menyebabkan leukositosis.

Jalur klasik dipicu oleh aktivasi kompleks C1(itu mencakup satu molekul C1q dan dua molekul C1r dan C1s). Kompleks C1 berikatan melalui C1q dengan imunoglobulin kelas M dan G yang terkait dengan antigen. C1q heksamerik berbentuk seperti karangan bunga tulip yang belum dibuka, “kuncup”-nya dapat berikatan dengan situs antibodi. Untuk memulai jalur ini, satu molekul IgM saja sudah cukup; aktivasi oleh molekul IgG kurang efisien dan memerlukan lebih banyak molekul IgG.

С1q berikatan langsung dengan permukaan patogen, hal ini menyebabkan perubahan konformasi pada molekul C1q, dan menyebabkan aktivasi dua molekul serin protease C1r. Mereka membelah C1 (juga merupakan protease serin). Kompleks C1 kemudian berikatan dengan C4 dan C2 lalu membelahnya menjadi C2a dan C4b. C4b dan C2a berikatan satu sama lain pada permukaan patogen dan membentuk jalur klasik C3 convertase, C4b2a. Munculnya C3 convertase menyebabkan pembelahan C3 menjadi C3a dan C3b. Bentuk C3b, bersama dengan C2a dan C4b, merupakan konvertase C5 dari jalur klasik. C5 terbagi menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran dan berikatan dengan kompleks C4b2a3b. Kemudian C6, C7, C8 dan C9 bergabung, yang berpolimerisasi dan sebuah tabung muncul di dalam membran. Hal ini mengganggu keseimbangan osmotik dan akibat turgor, bakteri meledak. Cara klasik bekerja lebih akurat karena menghancurkan sel asing.

Jalur alternatif dimulai dengan hidrolisis C3 langsung pada permukaan patogen. Jalur alternatif melibatkan faktor B dan D. Dengan bantuannya, enzim C3bBb terbentuk. Protein P menstabilkannya dan memastikan fungsinya dalam jangka panjang.Selanjutnya, PC3bBb mengaktifkan C3, menghasilkan pembentukan C5 convertase dan memicu pembentukan kompleks serangan membran. Aktivasi lebih lanjut dari komponen komplemen terminal terjadi dengan cara yang sama seperti sepanjang jalur klasik aktivasi komplemen. Dalam cairan di kompleks C3bBb, B digantikan oleh faktor H dan, di bawah pengaruh senyawa penonaktif (H), diubah menjadi C3bi. Ketika mikroba memasuki tubuh, kompleks C3bBb mulai terakumulasi pada membran, mengkatalisis reaksi pembelahan C3 menjadi C3b dan C3a, sehingga meningkatkan konsentrasi C3b secara signifikan. Molekul C3b lain ditambahkan ke kompleks properdin+C3bBb. Kompleks yang dihasilkan membagi C5 menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran. Perakitan MAC lebih lanjut terjadi dengan penambahan faktor C6, C7, C8 dan C9 secara bergantian. Setelah C9 bergabung dengan C8, terjadi polimerisasi C9 (hingga 18 molekul berikatan silang satu sama lain) dan terbentuk tabung yang menembus membran bakteri, air dipompa masuk dan bakteri meledak.

Jalur alternatif berbeda dari jalur klasik dalam hal berikut: ketika sistem komplemen diaktifkan, pembentukan kompleks imun tidak diperlukan; ini terjadi tanpa partisipasi komponen komplemen pertama - C1, C2, C4. Hal ini juga dibedakan oleh fakta bahwa ia dipicu segera setelah munculnya antigen - aktivatornya dapat berupa polisakarida bakteri dan lipopolisakarida (mereka adalah mitogen), partikel virus, dan sel tumor.

Jalur lektin homolog dengan jalur klasik aktivasi komplemen. Ia menggunakan lektin pengikat mannose (MBL), protein mirip C1q dari jalur aktivasi klasik, yang berikatan dengan residu mannose dan gula lain pada membran, memungkinkan pengenalan berbagai patogen. MBL merupakan protein whey yang termasuk dalam kelompok protein kolektin, yang disintesis terutama di hati dan dapat mengaktifkan kaskade komplemen dengan berikatan langsung dengan permukaan patogen.

Dalam serum darah, MBL membentuk kompleks dengan MASP-I dan MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). MASP-I dan MASP-II sangat mirip dengan C1r dan C1 dari jalur aktivasi klasik dan mungkin memiliki nenek moyang evolusi yang sama. Ketika beberapa situs aktif MBL berikatan dengan cara tertentu ke residu mannose yang berorientasi pada lapisan ganda fosfolipid patogen, MASP-I dan MASP-II diaktifkan dan membelah protein C4 menjadi C4a dan C4b, dan protein C2 menjadi C2a dan C2b. C4b dan C2a kemudian bergabung pada permukaan patogen untuk membentuk C3 convertase, dan C4a dan C2b bertindak sebagai kemoatraktan untuk sel sistem kekebalan.

Sistem komplemen bisa sangat berbahaya bagi jaringan inang, sehingga aktivasinya harus diatur dengan baik. Sebagian besar komponen hanya aktif sebagai bagian dari kompleks, sedangkan komponennya sendiri bentuk aktif mampu eksis dalam waktu yang sangat singkat. Jika selama ini mereka tidak memenuhi komponen kompleks berikutnya, maka bentuk aktif kehilangan kontak dengan kompleks dan menjadi tidak aktif. Jika konsentrasi salah satu komponen berada di bawah ambang batas (kritis), maka kerja sistem komplemen tidak akan menimbulkan akibat fisiologis. Sistem komplemen diatur oleh protein khusus yang ditemukan dalam plasma darah dalam konsentrasi yang lebih tinggi daripada protein sistem komplemen itu sendiri. Protein yang sama ini terdapat pada membran sel tubuh sendiri, melindunginya dari serangan protein sistem komplemen.

Sistem komplemen memainkan peran besar dalam banyak penyakit yang berhubungan dengan kekebalan tubuh.

Pada penyakit kompleks imun, komplemen memicu peradangan terutama melalui dua cara:

Dalam beberapa jam pertama setelah terinfeksi demam berdarah Ebola, sistem komplemen tersumbat

Istilah “pelengkap” pertama kali dikemukakan oleh Borclet sebagai hasil pengamatan bahwa untuk mewujudkan sejumlah efek imunologis (hemolisis, aktivitas bakterisida), bersama dengan antibodi, diperlukan faktor serum, yang dihancurkan ketika dipanaskan hingga + 56°C. Selama 70 tahun mempelajari komplemen, telah ditetapkan bahwa ini adalah sistem kompleks dari 11 protein serum, yang aktivitasnya diatur oleh setidaknya sejumlah faktor yang sama. Komplemen adalah sistem protease yang bekerja secara kaskade dan sangat efisien yang diaktifkan secara berurutan oleh pembelahan atau pelekatan fragmen peptida dan pada akhirnya menyebabkan bakteriolisis atau sitolisis. Dalam hal kompleksitas, sistem komplemen sebanding dengan sistem pembekuan darah, yang terhubung dengannya, seperti sistem kinin, melalui hubungan fungsional. Dalam filogenesis, sistem komplemen muncul sebelum sistem kekebalan tubuh. Secara ontogenetik, hal ini diwujudkan dalam kenyataan bahwa janin pada usia 6 minggu sudah mampu mensintesis komponen individu dari sistem, dan mulai minggu ke 10 aktivitas hemolitik dari faktor yang disintesis dapat dideteksi, meskipun konsentrasi normal semua komponen C adalah ditentukan hanya pada tahun pertama setelah kelahiran. Dari jumlah total protein whey, sistem komplemen menyumbang sekitar 10%. Ini adalah dasar dari pertahanan tubuh. Cacat fungsional pada sistem komplemen dapat menyebabkan infeksi berulang yang parah dan kondisi patologis yang disebabkan oleh kompleks imun. Ada hubungan fungsional langsung antara sistem komplemen dan sistem fagositosis, karena pengikatan komponen komplemen secara langsung atau melalui perantara antibodi ke bakteri merupakan kondisi yang diperlukan untuk fagositosis (opsonisasi mikroorganisme). Komplemen adalah komponen humoral yang dominan dari respon inflamasi, karena produknya adalah kemotaksin dan anafilaktoksin, yang memiliki efek nyata pada fagosit, metabolisme, dan sistem pembekuan darah. Jadi, komplemen disebut sebagai elemen penting sistem resistensi, serta hubungan efektif dalam imunitas humoral. Selain itu, sistem komplemen mencakup faktor penting yang mengatur respon imun.

Sintesis dan metabolisme faktor C. Pembentukan faktor C terjadi terutama di hati, sumsum tulang dan limpa. Posisi khusus ditempati oleh C1, yang tampaknya disintesis di epitel usus halus. Makrofag memainkan peran penting dalam sintesis komponen komplemen, yang mencerminkan hubungan filogenetik yang erat antara kedua sistem ini. Penggunaan faktor C secara terus menerus dalam tubuh dan level tinggi katabolismenya menentukan kebutuhan sintesis berkelanjutan, dan laju sintesisnya relatif tinggi. Untuk C3, misalnya, 0,5-1,0 mg protein per 1 kg berat disintesis setiap jam. Baik aktivasi dan penghambatan, serta konsumsi dan sintesis berada dalam keseimbangan labil. Pada saat yang sama, konsentrasi serum dari faktor individu, di satu sisi, dan kandungan fragmen dan produk pembelahan, di sisi lain, memungkinkan untuk menilai keadaan dan tingkat aktivasi seluruh sistem.

Faktor C biasanya terdiri dari beberapa rantai polipeptida. C3, C4 dan C5 disintesis dalam bentuk rantai polipeptida tunggal, sebagai hasil pembelahan proteolitik yang membentuk C3 dan C5 atau hanya C4. Rantai polipeptida C1 dan C8 disintesis secara terpisah. Glukosilasi terjadi segera sebelum sekresi dan merupakan prasyarat penting untuk proses ini.

Penurunan sintesis komponen komplemen diamati pada penyakit hati berat, uremia dan penggunaan kortikosteroid konsentrasi tinggi, yang terutama mempengaruhi C3, C4 dan C5. Penurunan konsentrasi C3 dalam serum juga ditentukan pada patologi kompleks imun kronis karena aktivasi jalur alternatif dengan peningkatan konsumsi komponen ini. Pada saat yang sama, penurunan sintesis komponen ini dapat terjadi, yang menunjukkan adanya umpan balik negatif dalam regulasi sintesisnya melalui C3d.

Mekanisme aktivasi sistem komplemen. Aktivasi setelahnya tahap awal dapat berkembang ke beberapa arah:

Jalur klasik aktivasi komplemen, dimulai dengan C1;

Jalur alternatif aktivasi komplemen dimulai dari C3;

Aktivasi spesifik komplemen dengan pembentukan berbagai produk pembelahan.

I. Jalur klasik aktivasi sistem komplemen. Jalur klasik aktivasi komplemen adalah proses yang didorong secara imunologis yang diprakarsai oleh antibodi. Spesifisitas imunologis dipastikan melalui interaksi antibodi dengan antigen bakteri, virus, dan sel. Reaksi antigen-antibodi berhubungan dengan perubahan konfigurasi imunoglobulin, yang mengarah pada pembentukan tempat pengikatan Clq pada fragmen Fc di dekat daerah engsel. Imunoglobulin dapat berikatan dengan C1. Aktivasi C1 terjadi secara eksklusif antara dua fragmen Fc. Oleh karena itu, kaskade aktivasi dapat diinduksi bahkan oleh satu molekul IgM. Dalam kasus antibodi IgG, kedekatan dua molekul antibodi diperlukan, yang memberlakukan pembatasan ketat pada kepadatan epitop antigen. Dalam hal ini, IgM adalah inisiator sitolisis dan opsonisasi imun yang jauh lebih efektif dibandingkan IgG. Secara kuantitatif, perkiraan ini setara dengan nilai 800:1. Proses aktivasi komplemen sendiri dapat dibagi menjadi tahapan-tahapan tertentu:
1- pengenalan kompleks imun dan pembentukan C1;
2 - pembentukan C3-convertase dan C5-convertase;
3 - pembentukan kompleks termostabil C5b, 6,7;
4 - perforasi membran.

Perforasi membran. Setiap kompleks C5b, 6,7 yang terbentuk, terlepas dari pengikatan membran atau pelindung protein S, dikaitkan dengan 1 molekul C8 dan 3 molekul C9. Kompleks C5b-C9 bebas bertindak secara hemolitik, sedangkan kompleks dengan protein S tidak mempunyai efek ini. Dua kompleks C5b-C9 yang berhubungan dengan membran membentuk pasangan cincin di membran, yang mengarah ke perubahan mendadak tekanan osmotik di dalam sel. Jika eritrosit sangat sensitif terhadap pembentukan cacat membran seperti itu, maka sel berinti mampu memperbaiki cacat jenis ini dan memiliki ketahanan tertentu terhadap serangan komplemen. Dalam hal ini, faktor penentu interaksi komplemen dengan membran adalah jumlah total molekul Clg yang terikat pada sel, yang bergantung pada jumlah dan kelas antibodi yang terikat pada sel. Di antara bakteri, ada spesies yang resisten terhadap aksi komplemen. Dalam hal ini, pengaruh opsonisasi mikroorganisme yang diikuti dengan fagositosis sangat menentukan. Lisozim memainkan peran tertentu dalam serangan bakteri gram negatif secara komplemen. Beberapa ciri aktivasi komplemen muncul dari pola umum dan ditentukan oleh aktivasi awal C1 oleh kompleks imun yang larut atau diendapkan. Reaksi berlangsung secara identik hingga terbentuknya kompleks C5b, 6,7, yang mengarah pada produksi faktor kemotaktik dan anafilatoksin. Proses serupa terjadi dengan pemberian IgG agregat secara intravena. Manifestasi klinis dapat bervariasi dari penyakit serum hingga syok anafilaksis. Kombinasi fragmen Fc dengan komponen perekat C5b, 6,7 dalam kompleks imun terlarut dapat menyebabkan pengendapannya pada sel endotel dan berhubungan dengan sel darah, menyebabkan sejumlah lesi sistemik. Mekanisme imunokompleks seperti itu menjadi dasar reaksi alergi tipe III, serangkaian reaksi aktivasi komplemen, keterlibatan komponen komplemen seperti longsoran dalam reaksi dengan peningkatan jumlah fragmen yang aktif secara farmakologis.

Jalur alternatif aktivasi komplemen. Dengan jalur alternatif aktivasi komplemen, faktor C1, C4, C2 tidak terlibat dalam reaksi. Aktivasi dimulai ketika C3 dipecah menjadi fragmen C3a dan C3b. Proses selanjutnya identik dengan jalur klasik.

Pillemer pertama kali mendeskripsikan “sistem properdin” yang bergantung pada Mg+, di mana C3 diaktivasi oleh zymosan (suatu polisakarida) tanpa partisipasi antibodi. Polisakarida tidak larut lainnya juga dapat bertindak sebagai aktivator (inulin, dekstran dengan berat molekul tinggi), selain itu, endotoksin bakteri, agregat IgG4, IgA dan IgE, kompleks imun dengan fragmen F, protease (plasmin, trypsin), faktor racun kobra, C3b dapat berfungsi sebagai aktivator. Dalam jalur aktivasi alternatif, dua konvertase C3 bekerja. C3Bb memiliki aktivitas yang tidak signifikan dan muncul ketika C3 berinteraksi dengan B, D dan properdin. C3Bb melepaskan sejumlah kecil C3b, yang mengarah pada pembentukan konvertase C3b yang sangat aktif, yang menghasilkan C3b. Umpan balik positif terjadi, yang secara signifikan meningkatkan respons. Penekanan peningkatan spontan tersebut dilakukan oleh C3b-INA, yang menghambat C3b yang terbentuk dalam bentuk larut. Faktor racun kobra merupakan analog fungsional dan struktural dari C3b, tetapi tidak dihambat oleh C3b-INA. Endotoksin dan polisakarida mengaktifkan properdin dan dengan demikian menciptakan kondisi untuk pengikatan dan stabilisasi C3b, yang dihambat oleh C3b-INA hanya dalam keadaan bebas. Langkah penentu dalam jalur aktivasi alternatif adalah pembentukan C3b, yang ditransfer ke permukaan teraktivasi. Prosesnya dimulai dengan pengikatan C3b ke B, dan tahap ini bergantung pada keberadaan Mg2+. C3bB diaktifkan oleh D ke dalam kompleks C3b Bb. Properdin mengikat C3b dan dengan demikian menstabilkan kompleks Bb yang terdisosiasi secara spontan. Penghambat spesifik dari jalur alternatif adalah B1H. Ia bersaing dengan faktor B untuk ikatan C3b, menggantikannya dari kompleks C3bB dan membuat C3b tersedia untuk aksi C3b-INA. Aktivitas sitolitik jalur alternatif sepenuhnya ditentukan oleh sifat cangkang mikroba dan membran sel. Glikoprotein dan glikolipid yang mengandung residu asam sialat terminal memberikan resistensi pada membran terhadap aksi komplemen yang diaktifkan secara alternatif, sementara pengobatan dengan neuraminidase menghilangkan resistensi ini dan membuat sel menjadi sangat sensitif. Asam sialat memainkan peran penting dalam resistensi mikroba. Sebagian besar jenis bakteri tidak mengandung asam sialat di cangkangnya, tetapi banyak spesies patogen yang mengandung asam sialat. Antibodi dapat mengubah sifat permukaan dan dengan demikian meningkatkan sensitivitas target terhadap komplemen. Tahap penting aktivasi permukaan melibatkan pengikatan properdin, menghasilkan pembentukan reseptor afinitas tinggi untuk C3b dan pada saat yang sama pembentukan kompleks C3Bb yang stabil. Dalam hal ini, ada dua jenis aktivator jalur alternatif: 1) aktivator yang bergantung pada tepat (polisakarida, endotoksin, antibodi); 2) aktivator independen-properdin (faktor racun kobra, protease).

Konversi C5 dari jalur aktivasi alternatif muncul sebagai akibat dari pengikatan C3b ke kompleks C3Bb sebagai bagian dari mekanisme peningkatan, dan proses selanjutnya sesuai dengan jalur aktivasi klasik.

Aktivasi alternatif komplemen merupakan komponen penting dari sistem resistensi nonspesifik terhadap bakteri, virus, dan mikroorganisme bersel tunggal. Transisi dari perlindungan nonspesifik ke reaksi yang dimediasi antibodi terjadi dengan lancar, atau kedua proses terjadi secara paralel. Sebagai penghubung patogenetik, aktivasi komplemen alternatif terlibat dalam banyak penyakit. Contohnya meliputi:
- nefritis membranoproliferatif dengan hipokomplementemia;
- glomerulonefritis akut setelah infeksi streptokokus;
- nefritis pada SLE;
- penyakit peternak merpati;
- infeksi jamur;
- septikemia dengan syok yang disebabkan oleh endotoksin;
- hemoglobinuria paroksismal nokturnal;
- lipodistrofi parsial.

Jalur alternatif juga diamati dalam beberapa kasus aktivasi komplemen melalui jalur klasik. Pada nefritis, faktor C3NeF terdeteksi, yang merupakan kompleks autoantibodi dengan C3bBb, resisten terhadap aksi p1H dan berfungsi sebagai C3 convertase. Endotoksin, karena lipid A, merupakan aktivator yang efektif tidak hanya pada jalur alternatif aktivasi komplemen, tetapi juga sistem koagulasi, serta sistem kinin. Aktivasi faktor XII memainkan peran yang menentukan dalam kasus ini.

Aktivasi komplemen nonspesifik. Aktivasi komplemen nonspesifik dapat dilakukan oleh protease (tripsin, plasmin, kalikrein, protease lisosom dan enzim bakteri) pada setiap tahap dari C1 hingga C5. Faktor teraktivasi awal jauh lebih efektif dibandingkan dengan protease penginduksi, dan bila diaktifkan dalam fase cair, aktivasi dapat dimulai dalam beberapa proses sekaligus. Anafilatoksin muncul, yang selain efek hemolitik, memberikan gambaran lengkap syok pada pankreatitis akut dan infeksi berat. Aktivasi nonspesifik merupakan salah satu komponen inflamasi akut.

Mekanisme pengaturan sistem aktivasi komplemen

SAYA. Mekanisme penghambatan. Setiap langkah kaskade aktivasi komplemen berada dalam kesetimbangan dengan keadaan non-aktif. Efek farmakologis yang diucapkan dari produk aktivasi memerlukan regulasi di berbagai tingkatan.

Faktor pembatas dalam sistem aktivasi sepanjang jalur klasik adalah C2, yang terdapat dalam konsentrasi terendah.

Kelompok faktor pembatas lainnya adalah kebutuhan interaksi Clq dengan dua fragmen antibodi Fc dan kemungkinan akses ke situs pengikatan yang dihasilkan untuk aktivator dan substrat reaksi (C2a, C4b, C3b, dll. hingga C9). Ketidakstabilan C2a, C4b, C5b dan Bb dalam fase cair menghambat perkembangan reaksi yang tidak terbatas dan menyebabkan konsentrasi proses pada permukaan teraktivasi. Inhibitor spesifik telah dijelaskan untuk Clr, Cls, C4b, C2, C3b, C6, C5b-6-7, Bb, C3a dan C5a.

II. Mekanisme stimulasi. Mekanisme terpenting untuk meningkatkan aktivasi komplemen adalah umpan balik positif, sebagai akibatnya kemunculan C3b menyebabkan percepatan yang signifikan dalam pembentukan produk aktivasi ini. Properdin teraktivasi menstabilkan Bb. Efek autoantibodi patologis diwujudkan dengan cara yang sama.

Efek biologis dari sistem komplemen

SAYA. Sitolisis dan aktivitas bakterisida. Sitolisis dan aktivitas bakterisida dapat diinduksi sebagai berikut:
- sitolisis imun yang disebabkan oleh antibodi IgM dan IgG;
- CRP (protein C-reaktif) - koneksi dengan aktivasi komplemen selanjutnya;
- aktivasi langsung dari properdin melalui jalur alternatif aktivasi oleh sel dan bakteri;
- efek samping akibat reaksi kompleks imun;
- partisipasi fagosit yang diaktifkan.

II. Pembentukan anafilatoksin. Konsep “anafilatoksin” pertama kali diperkenalkan oleh Friedberger. Dalam hal ini, yang kami maksud adalah fragmen C3a dan fragmen C5a, yang berikatan dengan reseptor membran sel yang sesuai dan memiliki efek farmakologis yang serupa:
- pelepasan histamin dan mediator lain dari sel mast dan basofil (C5a lebih efektif dibandingkan C3a);
- kontraksi otot polos dan efek pada mikrosirkulasi (C3a lebih efektif dibandingkan C5a);
- aktivasi fagosit dan sekresi enzim lisosom (efektivitas C3a dan C5a sebanding).

Netralisasi virus. Sistem komplemennya adalah faktor penting perlawanan alami terhadap infeksi virus. Beberapa virus onkogenik yang mengandung RNA mampu mengikat Clq secara langsung. Aktivasi klasik komplemen dalam kasus ini menyebabkan lisis agen infeksi. Beberapa virus lain berinteraksi dengan komplemen melalui CPB. Selain itu, komplemen mampu menonaktifkan virus yang terletak di kompleks imun terlarut, yang menyebabkan opsonisasi dan fagositosisnya.

Efek antivirus dari komplemen disebabkan oleh proses berikut:
- lisis virus akibat fragmen dari C1 hingga C9;
- agregasi virus karena konglutinin imun;
- opsonisasi dan fagositosis;
- blokade ligan virus pada reseptor membran sel yang sesuai;
- blokade penetrasi virus ke dalam sel.

Komplemen sendiri tidak mampu menonaktifkan sel yang terinfeksi virus.

Penghancuran kompleks imun. Munculnya kompleks imun yang mengandung antibodi IgG dan IgM dikaitkan dengan aktivasi komplemen yang konstan. Komponen komplemen yang teraktivasi berikatan dengan komponen kompleks imun, termasuk antibodi dan antigen, sehingga mencegah pembentukan agregat besar akibat efek sterik. Karena aktivasi komplemen dikaitkan dengan munculnya aktivitas protease, terjadi pelonggaran sebagian dan kerusakan agregat yang dihasilkan. Penghapusan produk pemecahan dari aliran darah dilakukan melalui opsonisasi menggunakan imunofagositosis dan imunoendositosis, oleh karena itu ketersediaan kompleks C3b yang terkait dengan pengikatan reseptor seluler memainkan peran penting. Kompleks imun yang disimpan dalam jaringan juga dihilangkan melalui fagositosis, dengan enzim plasmin dan lisosom memainkan peran penting dalam proses ini.

Komplemen, pembekuan darah dan sistem kinin. Sebagai pelengkap, sistem pembekuan darah dan sistem kinin berkaitan erat secara fungsional. Ini tentang tentang serangkaian mekanisme yang kompleks, aktivasi masing-masing mekanisme mengarah pada aktivasi seluruh kompleks. Hal ini terlihat jelas pada reaksi Sanarelli-Schwartzmann yang diinduksi endotoksin dan pada kondisi yang disebabkan oleh kompleks imun. Kallikrein, plasmin dan trombin mengaktifkan C1 dan membelah C3, C5 dan faktor B. Faktor XIIA juga dapat mengaktifkan C1, dengan C1 dibelah terlebih dahulu oleh plasmin, dan kemudian produk pembelahan digunakan oleh kalikrein dan faktor XIIA. Aktivasi trombosit terjadi melalui interaksi C3, faktor B,properdin, fibrinogen dan trombin. Makrofag dan fagosit yang teraktivasi merupakan sumber penting protease jaringan dan tromboplastin pada semua jenis peradangan. Aktivasi ketiga sistem tersebut terjadi melalui aktivasi faktor XII (faktor Hageman). Di sisi lain, C1 = 1NH menghambat kalikrein dan faktor XIIA. Inhibitor protease - antitripsin, makroglobulin, dan antichymotrypsin - memiliki efek yang sama. Akibatnya, suatu sistem dengan dinamika kompleks terbentuk, yang tidak hanya dapat melakukan fungsi perlindungan, tetapi juga berpartisipasi dalam proses patologis.

Komplemen dan respon imun yang diperantarai sel T. Sistem komplemen memiliki efek pengaturan pada sistem T dan limfosit B, dengan fragmen C3, faktor B dan B1H bertindak sebagai mediator utama. Faktor terkait membran dan komponen komplemen C5, C6, C7, C8, dan C9 terdeteksi pada limfosit sitotoksik (CTLs). Di sisi lain, mempelajari sel target CTL menggunakan mikroskop elektron menunjukkan bahwa pada daerah kontak antar sel terdapat struktur yang mirip dengan pori-pori yang terbentuk ketika faktor sistem komplemen bekerja pada membran.

Nilai diagnostik sistem komplemen. Penilaian sistem komplemen bertujuan untuk mengatasi isu-isu praktis berikut:
- Apakah komponen sistem komplemen yang teraktivasi terlibat dalam patogenesis penyakit?
- Apakah ada kerusakan pada sistem komplemen?

Untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini, aktivitas komplemen total pertama-tama ditentukan dengan menggunakan sel darah merah domba dan antiserum yang diinaktivasi. Serum uji dalam pengenceran serial digunakan sebagai sumber komplemen dan titer yang sesuai dengan hemolisis 50% ditentukan. Hasilnya dinyatakan dalam satuan CH50. Eritrosit kelinci dapat secara langsung mengaktifkan jalur alternatif aktivasi komplemen, dalam hal ini aktivitas serum uji diukur dalam unit AP 50. Dengan konsumsi komplemen akut dan progresif, serta cacatnya, terjadi penurunan aktivitas komplemen. Untuk mengidentifikasi cacat pada faktor tertentu, serum digunakan yang tidak mengandung faktor yang diteliti dan ditambahkan ke sampel uji. Penentuan imunokimia masing-masing komponen sistem komplemen (elektroforesis roket dan imunodifusi radial) juga digunakan, namun pendekatan ini tidak dapat menggantikan tes fungsional, karena protein abnormal yang tidak aktif secara fungsional dan produk pembelahan yang tidak aktif dapat menyebabkan penentuan yang salah. Semua sampel uji harus disimpan pada suhu -70 °C sampai digunakan. Kajian konsumsi komplemen dapat dilakukan dengan menggunakan metode radioimun dan enzim immunoassay untuk menentukan produk pembelahan C3, C4 dan B. Arti khusus memiliki RIA kuantitatif untuk menentukan konsentrasi C5a, yang berfungsi sebagai indikator reaksi anafilaksis. Saat mengidentifikasi cacat komplemen primer dan sekunder, disarankan untuk menggunakan program penelitian berikut:
- penentuan CH50, dan mungkin AP50 untuk penyaringan;
- penentuan kuantitatif C4 dan C3 untuk memperjelas peran jalur aktivasi klasik dan alternatif;
- analisis rinci Clq, C5, P dan faktor lainnya.

Pada fase akut peradangan, dengan tumor dan selama periode pasca operasi aktivitas komplemen meningkat.

Pelengkap untuk penyakit pada sistem kekebalan tubuh. Sistem komplemen berperan penting pada penyakit alergi tipe II (antibodi sitotoksik) dan tipe III (patologi kompleks imun, fenomena Arthus). Peran komplemen ditegaskan oleh data berikut:
- konsumsi komplemen yang nyata (CH50 berkurang, aktivitas dan konsentrasi faktor di bawah normal);
- munculnya produk pemecahan komponen dalam serum (C4a, fragmen C3, C5a);
- deposit komplemen dalam jaringan ditentukan menggunakan analisis imunohistokimia antibodi spesifik (anti-C3, anti-C4, dll.);
- produksi antibodi sitotoksik;
- bukti peningkatan konsumsi komplemen secara kronis.

Contoh tipikalnya adalah penyakit-penyakit berikut:
- infeksi virus akut (efek kompleks imun sangat umum terjadi pada infeksi virus rubella, campak, hepatitis B, dan ECHO);
- infeksi bakteri akut (aktivasi komplemen oleh kompleks imun pada infeksi streptokokus, misalnya demam berdarah; aktivasi jalur alternatif pada infeksi mikroorganisme gram negatif atau endotoksin);
- glomerulonefritis;
- anemia hemolitik autoimun;
trombositopenia imun;
- lupus eritematosus sistemik;
- reaksi penolakan transplantasi yang disebabkan oleh antibodi;
- artritis reumatoid;
- penyakit serum;
- krioglobulinemia, amiloidosis, plasmasitoma.

Pada semua penyakit ini, penilaian komplemen tidak sepenuhnya informatif, seperti halnya pada berbagai penyakit kronis. Namun, studi tentang sistem ini memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan tentang dinamika individu penyakit ini. Studi pelengkap wajib dilakukan jika terdapat riwayat infeksi bakteri yang sering terjadi karena kemungkinan kelainan yang ditentukan secara genetik. Hal ini juga berlaku untuk SLE, yang sering dikaitkan dengan cacat lahir pada sistem komplemen.

Tidak ada peraturan mekanisme, bertindak dalam banyak tahap, sistem komplemen tidak akan efektif; konsumsi komponen-komponennya secara tidak terbatas dapat menyebabkan kerusakan parah dan berpotensi fatal pada sel dan jaringan tubuh. Pada langkah pertama, inhibitor C1 memblokir aktivitas enzimatik Clr dan Cls dan, akibatnya, pembelahan C4 dan C2. C2 yang teraktivasi hanya bertahan dalam waktu singkat, dan ketidakstabilan relatifnya membatasi masa pakai C42 dan C423. Enzim pengaktif jalur alternatif C3, C3bBb, juga memiliki waktu paruh yang pendek, meskipun pengikatan properdin ke kompleks enzim memperpanjang masa pakai kompleks.

DI DALAM serum ada inaktivator anafilatoksin - enzim yang memecah arginin terminal-N dari C4a, C3a dan C5a dan dengan demikian menguranginya secara tajam aktivitas biologis. Faktor I menonaktifkan C4b dan C3b, faktor H mempercepat inaktivasi C3b oleh faktor I, dan faktor serupa, protein pengikat C4 (C4-bp), mempercepat pembelahan C4b oleh faktor I. Tiga protein konstitusional membran sel - PK1 , protein kofaktor membran dan peluruhan faktor percepatan (FUR) - menghancurkan kompleks C3- dan C5-convertase yang terbentuk pada membran ini.

Lainnya komponen membran sel- protein terkait (di antaranya CD59 yang paling banyak dipelajari) - dapat mengikat C8 atau C8 dan C9, yang mencegah integrasi kompleks serangan membran (C5b6789). Beberapa protein serum darah (di antaranya yang paling banyak dipelajari adalah protein S dan clusterin) memblokir perlekatan kompleks C5b67 ke membran sel, pengikatannya pada C8 atau C9 (yaitu, pembentukan kompleks serangan membran lengkap) atau sebaliknya mencegah pembentukan dan integrasi kompleks ini.

Peran protektif sebagai pelengkap

Penetralan virus antibodi ditingkatkan oleh C1 dan C4 dan meningkat lebih banyak lagi setelah fiksasi C3b, yang terbentuk sepanjang jalur klasik atau alternatif. Oleh karena itu, komplemen menjadi sangat penting pada tahap awal infeksi virus, ketika jumlah antibodi masih sedikit. Antibodi dan komplemen membatasi infektivitas setidaknya beberapa virus dan karena pembentukan “lubang” komplemen yang khas yang terlihat di bawah mikroskop elektron. Interaksi Clq dengan reseptornya mengopsonisasi target, yaitu memfasilitasi fagositosisnya.

C4a, C3a dan C5a difiksasi oleh sel mast, yang mulai mensekresi histamin dan mediator lainnya, menyebabkan vasodilatasi dan edema serta hiperemia yang merupakan karakteristik peradangan. Di bawah pengaruh C5a, monosit mengeluarkan TNF dan IL-1, yang meningkatkan respon inflamasi. C5a merupakan faktor kemotaktik utama untuk neutrofil, monosit dan eosinofil, yang mampu memfagosit mikroorganisme yang diopsonisasi oleh C3b atau produk pembelahannya iC3b. Inaktivasi lebih lanjut dari C3b yang terikat sel, yang menyebabkan munculnya C3d, menghilangkan aktivitas opsonisasinya, tetapi kemampuannya untuk mengikat limfosit B tetap dipertahankan. Fiksasi C3b pada sel target memfasilitasi lisisnya oleh sel NK atau makrofag.

pengikatan C3b dengan kompleks imun yang tidak larut melarutkannya, karena C3b tampaknya menghancurkan struktur kisi kompleks antigen-antibodi. Pada saat yang sama, kompleks ini menjadi mungkin untuk berinteraksi dengan reseptor C3b (PK1) pada eritrosit, yang mengangkut kompleks tersebut ke hati atau limpa, di mana ia diserap oleh makrofag. Fenomena ini sebagian menjelaskan perkembangan penyakit serum (penyakit kompleks imun) pada individu dengan defisiensi C1, C4, C2 atau C3.