Protein dari sistem pelengkap: sifat dan aktivitas biologis. Mekanisme regulasi komplemen

Komplemen dan aktivasinya

Catatan 1

Melengkapi Merupakan sistem protein yang kompleks, lebih dari 30 jumlahnya, terdapat dalam sitoplasma dan pada permukaan sel.

Komplemen adalah kumpulan enzim yang diaktifkan oleh berbagai rangsangan spesifik. Dalam hal ini, respons cepat dan berlipat ganda terbentuk: sinyal primer memulai proses kaskade, di mana produk dari satu reaksi berfungsi sebagai katalis enzim untuk reaksi berikutnya.

Komplemen merupakan bagian penting dari sistem imun bawaan, karena produk yang diaktifkan atau timbul dari degradasi memiliki sejumlah fungsi protektif.

Banyak komponen komplemen ditandai dengan simbol "C" dan nomor yang sesuai dengan kronologi penemuannya.

Deskripsi singkat beberapa komponen sistem komplemen

Dibandingkan dengan komponen pelengkap lainnya, tubuh mengandung komponen C3 paling banyak, yang melakukan fungsi paling penting.

Catatan 2

Dalam kondisi normal, protein $C3$ secara konstan dibelah untuk membentuk molekul yang serupa secara fungsional. Selanjutnya, ketika berinteraksi dengan komponen pelengkap lainnya, faktor B dan dengan adanya ion magnesium, protein baru terbentuk yang memiliki aktivitas enzimatik penting baru - itu adalah $C3 $-convertase.

Pembelahan $C3$ berperan penting dalam mengeliminasi mikroba patogen.

Selama infeksi, $C3 $-convertase distabilkan dan komplemen diaktifkan melalui jalur alternatif:

• di hadapan sejumlah besar mikroorganisme, aktivitas $ C3 $ -convertase muncul;
• sejumlah besar produk pembelahan $ C3 $ terbentuk;
• pengikatan ke permukaan sel mikroba terjadi;
• convertase terikat dipengaruhi oleh protein properdin, yang berkontribusi pada stabilisasi yang lebih besar;
• sejumlah besar protein $C3b$ terakumulasi pada permukaan sel mikroba.

1. Komplemen diaktifkan ketika karbohidrat dari permukaan mikroba berikatan dengan manno-binding lectin (MSL), yang merupakan protein plasma darah.

   • MSL mengikat residu mannose dan karbohidrat lain yang membentuk sel bakteri;
   • sejumlah reaksi dimulai, yang berpuncak pada aktivasi komplemen;
   • MSL mengaktifkan komplemen dengan berinteraksi dengan protease serin;
   • aktivasi $C3 $ memulai aksi mekanisme umpan balik positif dan pembentukan kompleks pelisis membran.

2. Reaksi yang diprakarsai oleh pembelahan $C3 $ mengarah pada pembentukan kompleks pelisis membran.

   • sebagai hasil dari serangkaian transformasi, molekul amfipatik terbentuk yang dapat menembus lapisan ganda lipid dan berpolimerisasi membentuk kompleks pelisis membran (LMC);
   • LMC membentuk saluran transmembran, benar-benar permeabel terhadap air dan elektrolit;
   • karena tekanan intraseluler yang tinggi dan masuknya ion natrium, air memasuki sel, yang menyebabkan lisis.

Fungsi biologis komplemen

Komplemen memiliki fungsi pelindung berikut:

1. Komponen $C3b$ mengikat reseptor komplemen. Sel fagosit membawa reseptor untuk komponen komplemen $C3b (CR1) $ dan $C3bi (CR3) $, yang mendorong perlekatan sel mikroba ke fagosit dan fagositosis berikutnya. Proses pengikatan $C3bc$ oleh sel mikroba disebut opsonisasi.

2. Ketika komplemen diaktifkan, fragmen yang aktif secara biologis dilepaskan. Ketika molekul $ C3 $ dan $ C5 $ dibelah, peptida kecil $ C3a $ dan $ C5a $ terbentuk, yang merupakan anafilatoksin dan melakukan sejumlah fungsi penting:

   • menyebabkan pelepasan mediator pelindung (histamin, faktor nekrosis tumor, leukotrien $ B4 $, dll.);
   • mempengaruhi eosinofil, $ C5a $ - neutrofil;
   • merangsang aktivitas pernapasan dalam sel;
   • meningkatkan ekspresi reseptor permukaan untuk $C3b $;
   • $ 5a $ adalah agen kemotaktik yang kuat untuk neutrofil;
   • mempengaruhi endotel kapiler, memperluas pembuluh dan meningkatkan permeabilitasnya.

3. Kompleks komplemen pelisis membran merusak membran.

4. Komplemen terlibat dalam induksi pembentukan antibodi. Reseptor untuk $ C3b $ terlibat dalam pengaturan aktivitas sel $ B $. Proliferasi sel $B$ dan sintesis antibodinya bergantung pada aktivasi yang diinduksi oleh pengikatan antigen ke reseptor sel permukaan. Dengan adanya $C3b$, konsentrasi antigen ambang untuk pengaktifan sel-sel $B$ menurun, sehingga mereka diaktifkan pada kandungan antigen yang jauh lebih rendah di dalam tubuh.

Organisme. Ini adalah komponen penting dari kekebalan bawaan dan didapat.

Pada akhir abad ke-19, ditemukan bahwa serum darah mengandung "faktor" tertentu dengan sifat bakterisida. Pada tahun 1896, seorang ilmuwan muda Belgia Jules Bordet, yang bekerja di Institut Pasteur di Paris, menunjukkan bahwa ada dua zat berbeda dalam serum, aksi gabungan yang mengarah pada lisis bakteri: faktor termostabil dan faktor termolabil (yang kehilangan sifat-sifatnya ketika serum dipanaskan). Faktor termostabil, ternyata, hanya dapat bertindak melawan beberapa mikroorganisme, sedangkan faktor termolabil memiliki aktivitas antibakteri nonspesifik. Faktor termolabil kemudian dinamai melengkapi... Istilah "pelengkap" diciptakan oleh Paul Ehrlich pada akhir tahun 1890-an. Ehrlich adalah penulis teori imunitas humoral dan memperkenalkan banyak istilah ke dalam imunologi, yang kemudian diterima secara umum. Menurut teorinya, sel-sel yang bertanggung jawab atas respons imun memiliki reseptor di permukaannya yang berfungsi untuk mengenali antigen. Kami sekarang menyebut reseptor ini "antibodi" (dasar dari reseptor variabel untuk limfosit adalah antibodi kelas IgD yang melekat pada membran, lebih jarang IgM. Antibodi dari kelas lain, tanpa adanya antigen yang sesuai, tidak melekat pada sel) . Reseptor mengikat antigen spesifik, serta komponen antibakteri termolabil serum darah. Ehrlich menyebut faktor termolabil "pelengkap" karena komponen darah ini "melengkapi" sel-sel sistem kekebalan.

Ehrlich percaya bahwa ada banyak komplemen, yang masing-masing berikatan dengan reseptornya, sama seperti reseptor yang berikatan dengan antigen spesifik. Sebaliknya, Bordet berpendapat bahwa hanya ada satu jenis "penambahan". Pada awal abad ke-20, perselisihan itu diselesaikan demi Borda; ternyata komplemen dapat diaktifkan dengan partisipasi antibodi spesifik atau secara mandiri, dengan cara non-spesifik.

Komplemen adalah sistem protein yang mencakup sekitar 20 komponen yang berinteraksi: C1 (kompleks tiga protein), C2, C3, ..., C9, faktor B, faktor D dan sejumlah protein pengatur. Semua komponen ini adalah protein larut dengan mol. dengan berat dari 24.000 sampai 400.000, beredar dalam darah dan cairan jaringan. Protein komplemen disintesis terutama di hati dan menyumbang sekitar 5% dari total fraksi globulin plasma darah. Kebanyakan dari mereka tidak aktif sampai mereka dipicu baik oleh respon imun (melibatkan antibodi) atau oleh mikroorganisme yang menyerang secara langsung (lihat di bawah). Salah satu hasil yang mungkin dari aktivasi komplemen adalah kombinasi berurutan dari apa yang disebut komponen akhir (C5, C6, C7, C8, dan C9) menjadi kompleks protein besar yang menyebabkan lisis sel (litik, atau kompleks menyerang membran) . Agregasi komponen akhir terjadi sebagai akibat dari serangkaian reaksi aktivasi proteolitik berurutan yang melibatkan komponen awal (C1, C2, C3, C4, faktor B dan faktor D). Sebagian besar komponen awal ini adalah enzim yang diaktifkan secara berurutan oleh proteolisis. Ketika salah satu zoenzim ini dibelah dengan cara tertentu, ia menjadi enzim proteolitik aktif dan memecah zoenzim berikutnya, dll. Karena banyak komponen yang diaktifkan mengikat erat pada membran, sebagian besar peristiwa ini terjadi pada permukaan sel. Komponen utama dari kaskade proteolitik ini adalah C3. Aktivasinya dengan pembelahan adalah reaksi utama dari seluruh rantai aktivasi komplemen. C3 dapat diaktifkan dengan dua cara utama - klasik dan alternatif. Dalam kedua kasus, C3 dipecah oleh kompleks enzim yang disebut C3 convertase. Dua jalur yang berbeda mengarah pada pembentukan C3-convertases yang berbeda, tetapi keduanya terbentuk sebagai hasil kombinasi spontan dari dua komponen komplemen, yang sebelumnya diaktifkan dalam rantai kaskade proteolitik. C3 convertase membelah C3 menjadi dua fragmen, yang lebih besar (C3b) berikatan dengan membran sel target di sebelah C3 convertase; sebagai hasilnya, kompleks enzim yang lebih besar dengan spesifisitas yang berubah terbentuk - C5-convertase. Kemudian C5-convertase memotong C5 dan dengan demikian memulai perakitan spontan kompleks litik dari komponen akhir dari C5 ke C9. Karena setiap enzim yang diaktifkan memecah banyak molekul zozyme berikutnya, kaskade aktivasi komponen awal bertindak sebagai penguat: setiap molekul yang diaktifkan pada awal seluruh rantai mengarah pada pembentukan banyak kompleks litik.

Sistem komplemen bekerja seperti rangkaian reaksi biokimia. Komplemen diaktifkan oleh tiga jalur biokimia: jalur klasik, alternatif dan lektin. Ketiga jalur aktivasi menghasilkan varian yang berbeda dari C3 convertase (protein yang memotong C3). Cara klasik(ditemukan pertama kali, tetapi baru secara evolusioner) membutuhkan antibodi untuk aktivasi (respon imun spesifik, imunitas didapat), sementara alternatif dan lektin jalur dapat diaktifkan oleh antigen tanpa kehadiran antibodi (respon imun nonspesifik, imunitas bawaan). Hasil aktivasi komplemen pada ketiga kasus adalah sama: C3-convertase menghidrolisis C3, menciptakan C3a dan C3b dan menyebabkan kaskade hidrolisis lebih lanjut elemen sistem komplemen dan peristiwa aktivasi. Pada jalur klasik, untuk aktivasi C3-convertase, diperlukan pembentukan kompleks C4bC2a. Kompleks ini dibentuk oleh pembelahan C2 dan C4 oleh kompleks C1. C1-kompleks, pada gilirannya, harus mengikat imunoglobulin kelas M atau G untuk aktivasi. C3b mengikat permukaan patogen, yang mengarah ke "minat" yang lebih besar dari fagosit dalam sel yang terkait dengan C3b (opsonisasi). C5a merupakan chemoattractant penting yang membantu menarik sel imun baru ke area aktivasi sistem komplemen. Baik C3a maupun C5a memiliki aktivitas anafilotoksik, yang secara langsung menyebabkan degranulasi sel mast (menghasilkan pelepasan mediator inflamasi). C5b memulai pembentukan membrane-attacking complexes (MAC) yang terdiri dari C5b, C6, C7, C8, dan polimer C9. MAC adalah produk akhir sitolitik dari aktivasi sistem komplemen. MAC membentuk saluran transmembran yang menyebabkan lisis osmotik sel target. Makrofag mengkonsumsi patogen yang ditandai oleh sistem komplemen.

Faktor C3e, terbentuk selama pembelahan faktor C3b, memiliki kemampuan untuk menyebabkan migrasi neutrofil dari sumsum tulang, dan dalam hal ini, menyebabkan leukositosis.

Jalur klasik diluncurkan dengan mengaktifkan kompleks C1(termasuk satu molekul C1q dan dua molekul C1r dan C1s). Kompleks C1 mengikat dengan bantuan C1q ke imunoglobulin kelas M dan G yang terkait dengan antigen. C1q heksamerik berbentuk seperti karangan bunga tulip yang belum dibuka, "kuncupnya" yang dapat mengikat daerah antibodi. Untuk memulai jalur ini, satu molekul IgM sudah cukup; aktivasi oleh molekul IgG kurang efisien dan membutuhkan lebih banyak molekul IgG.

C1q mengikat langsung ke permukaan patogen, ini menyebabkan perubahan konformasi pada molekul C1q, dan menyebabkan aktivasi dua molekul protease serin C1r. Mereka membelah C1 (juga protease serin). Kemudian kompleks C1 mengikat C4 dan C2 dan kemudian memotongnya, membentuk C2a dan C4b. C4b dan C2a mengikat satu sama lain pada permukaan patogen dan membentuk C3 convertase dari jalur klasik, C4b2a. Munculnya C3-convertase menyebabkan pembelahan C3 menjadi C3a dan C3b. C3b membentuk, bersama dengan C2a dan C4b, C5-convertase dari jalur klasik. C5 dibelah menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran dan berikatan dengan kompleks C4b2a3b. Kemudian C6, C7, C8 dan C9 dihubungkan, yang berpolimerisasi dan sebuah tabung muncul di dalam membran. Dengan demikian, keseimbangan osmotik terganggu dan, sebagai akibat dari turgor, bakteri pecah. Jalur klasik bekerja lebih tepat, karena setiap sel asing dihancurkan dengan cara ini.

Jalur alternatif dipicu oleh hidrolisis C3 langsung pada permukaan patogen. Faktor B dan D terlibat dalam jalur alternatif.Dengan bantuan mereka, enzim C3bBb terbentuk. Protein P menstabilkannya dan memastikan fungsi jangka panjangnya.Selanjutnya, PC3bBb mengaktifkan C3, akibatnya, C5-convertase terbentuk dan pembentukan kompleks penyerang membran dipicu. Aktivasi lebih lanjut dari komponen terminal komplemen terjadi dengan cara yang sama seperti pada jalur klasik aktivasi komplemen. Dalam cairan dalam kompleks C3bBb, B digantikan oleh faktor-H dan, di bawah pengaruh senyawa penonaktif (H), diubah menjadi C3bi. Ketika mikroba memasuki tubuh, kompleks C3bBb mulai menumpuk di membran, mengkatalisis pembelahan C3 menjadi C3b dan C3a, secara signifikan meningkatkan konsentrasi C3b. Satu lagi molekul C3b terikat pada kompleks properdin + C3bBb. Kompleks yang dihasilkan membelah C5 menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran. Ada perakitan MAC lebih lanjut dengan penambahan alternatif faktor C6, C7, C8 dan C9. Setelah koneksi C9 dengan C8, polimerisasi C9 terjadi (hingga 18 molekul saling berikatan silang) dan tabung terbentuk yang menembus membran bakteri, air dipompa masuk dan bakteri pecah.

Jalur alternatif berbeda dari jalur klasik sebagai berikut: ketika sistem komplemen diaktifkan, pembentukan kompleks imun tidak diperlukan, itu terjadi tanpa partisipasi komponen komplemen pertama - C1, C2, C4. Ini juga berbeda karena ia bekerja segera setelah munculnya antigen - aktivatornya dapat berupa polisakarida bakteri dan lipopolisakarida (mereka adalah mitogen), partikel virus, dan sel tumor.

Jalur lektin homolog dengan jalur klasik untuk mengaktifkan sistem komplemen. Ini menggunakan Mannose Binding Lectin (MBL), protein seperti C1q dalam jalur aktivasi klasik yang mengikat residu mannose dan gula lain pada membran untuk mengenali berbagai patogen. MBL adalah protein whey yang termasuk dalam kelompok protein colletins, yang disintesis terutama di hati dan dapat mengaktifkan kaskade komplemen dengan mengikat langsung ke permukaan patogen.

Dalam serum darah, MBL membentuk kompleks dengan MASP-I dan MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serin protease). MASP-I dan MASP-II sangat mirip dengan C1r dan C1s dari jalur aktivasi klasik dan mungkin memiliki pendahulu evolusioner yang sama. Ketika beberapa situs aktif MBL mengikat dengan cara tertentu ke residu mannose yang berorientasi pada lapisan ganda fosfolipid patogen, MASP-I dan MASP-II diaktifkan dan membelah protein C4 menjadi C4a dan C4b, dan protein C2 menjadi C2a dan C2b. C4b dan C2a kemudian bergabung di permukaan patogen untuk membentuk C3 convertase, sedangkan C4a dan C2b bertindak sebagai chemoattractants untuk sel-sel sistem kekebalan.

Sistem komplemen bisa sangat berbahaya bagi jaringan inang, sehingga aktivasinya harus diatur dengan baik. Sebagian besar komponen aktif hanya sebagai bagian dari kompleks, sedangkan bentuk aktifnya dapat eksis untuk waktu yang sangat singkat. Jika selama waktu ini mereka tidak bertemu dengan komponen kompleks berikutnya, maka bentuk aktif kehilangan hubungannya dengan kompleks dan menjadi tidak aktif. Jika konsentrasi salah satu komponen di bawah ambang batas (kritis), maka kerja sistem komplemen tidak akan menyebabkan konsekuensi fisiologis. Sistem komplemen diatur oleh protein khusus, yang ditemukan dalam plasma darah bahkan dalam konsentrasi yang lebih tinggi daripada protein sistem komplemen itu sendiri. Protein yang sama terdapat pada membran sel tubuh sendiri, melindungi mereka dari serangan protein sistem komplemen.

Sistem komplemen memainkan peran besar dalam banyak penyakit yang berhubungan dengan kekebalan.

Pada penyakit kompleks imun, komplemen memicu peradangan terutama dalam dua cara:

Sudah dalam beberapa jam pertama setelah infeksi demam berdarah Ebola, sistem komplemen diblokir

Tidak ada peraturan mekanisme bertindak pada banyak tahap, sistem pelengkap tidak akan efektif; konsumsi komponennya yang tidak terbatas dapat menyebabkan kerusakan parah yang berpotensi fatal pada sel dan jaringan tubuh. Pada tahap pertama, inhibitor C1 memblokir aktivitas enzimatik Clr dan Cls dan, akibatnya, pembelahan C4 dan C2. C2 yang diaktifkan hanya bertahan untuk waktu yang singkat, dan ketidakstabilan relatifnya membatasi masa pakai C42 dan C423. Enzim pengaktivasi C3 dari jalur alternatif, C3bBb, juga memiliki waktu paruh yang pendek, meskipun pengikatan properdin oleh kompleks enzim memperpanjang masa pakai kompleks.

V serum ada inaktivator anafilatoksin - enzim yang memotong arginin terminal-N dari C4a, C3a dan C5a dan dengan demikian secara tajam mengurangi aktivitas biologisnya. Faktor I menginaktivasi C4b dan C3b, faktor H mempercepat inaktivasi C3b oleh faktor I, dan faktor serupa, protein pengikat C4 (C4-cb), mempercepat pembelahan C4b oleh faktor I. Tiga protein konstitusional membran sel - PK1 , protein kofaktor membran dan faktor yang mempercepat peluruhan (FUR) - menghancurkan kompleks C3- dan C5-convertase yang terbentuk pada membran ini.

Lainnya komponen membran sel- protein terkait (di antaranya CD59 yang paling banyak dipelajari) - dapat mengikat C8 atau C8 dan C9, yang mencegah integrasi kompleks penyerang membran (C5b6789). Beberapa protein serum (di antaranya yang paling banyak dipelajari adalah protein S dan clusterin) memblokir perlekatan kompleks C5b67 ke membran sel, pengikatan C8 atau C9 oleh mereka (yaitu, pembentukan kompleks penyerang membran yang lengkap) , atau dengan cara lain mencegah pembentukan dan penggabungan kompleks ini.

Peran komplementer yang protektif

Penetralan virus antibodi meningkatkan C1 dan C4 dan bahkan lebih meningkat pada fiksasi C3b, yang terbentuk di sepanjang jalur klasik atau alternatif. Jadi, komplemen menjadi sangat penting pada tahap awal infeksi virus, ketika jumlah antibodi masih sedikit. Antibodi dan komplemen membatasi infektivitas setidaknya beberapa virus dan dengan membentuk "lubang" komplemen khas yang terlihat pada mikroskop elektron. Interaksi Clq dengan reseptornya mengopsonisasi target, yaitu memfasilitasi fagositosisnya.

C4a, C3a dan C5a difiksasi oleh sel mast, yang mulai mensekresi histamin dan mediator lain, yang menyebabkan vasodilatasi dan edema serta hiperemia yang merupakan karakteristik inflamasi. Di bawah pengaruh C5a, monosit mengeluarkan TNF dan IL-1, yang meningkatkan respon inflamasi. C5a adalah faktor kemotaksis utama untuk neutrofil, monosit dan eosinofil yang mampu memfagosit mikroorganisme yang diopsonisasi oleh C3b atau produk pembelahannya iC3b. Inaktivasi lebih lanjut dari C3b yang terikat pada sel, menyebabkan munculnya C3d, menghilangkan aktivitas opsonisasi, tetapi kemampuannya untuk mengikat limfosit B tetap ada. Fiksasi C3b pada sel target memfasilitasi lisisnya oleh sel NK atau makrofag.

Mengikat C3b dengan kompleks imun yang tidak larut, melarutkannya, karena C3b, tampaknya, menghancurkan struktur kisi kompleks antigen-antibodi. Pada saat yang sama, kompleks ini menjadi mungkin untuk berinteraksi dengan reseptor C3b (PK1) pada eritrosit, yang mentransfer kompleks ke hati atau limpa, di mana ia diserap oleh makrofag. Fenomena ini sebagian menjelaskan perkembangan penyakit serum (penyakit kompleks imun) pada individu dengan defisiensi C1, C4, C2, atau C3.

Melengkapi - itu adalah sistem enzim yang mencakup sekitar 20 protein yang memainkan peran penting dalam perlindungan nonspesifik, peradangan dan penghancuran (lisis) membran bakteri dan berbagai sel asing. Sistem pelengkap mencakup 9 komponen yang ditunjuk oleh huruf Latin C (C1, C2, C3, dll.), Dan yang pertama terdiri dari 3 subkomponen - C1q, C1r dan C1s. Sistem komplemen juga mencakup protein pengatur (B, D, P) dan komponen inhibitor khusus yang mengatur aktivasi sistem ini dan bersirkulasi dalam darah. Yang terakhir termasuk inhibitor C1-esterase (C1-In), C3b-inaktivator, atau faktor I, dan faktor H, yang menyebabkan disosiasi C3b menjadi subunit yang tidak aktif. Sebagian besar komponen komplemen disintesis oleh hepatosit dan fagosit mononuklear (makrofag dan monosit). Semua komponen komplemen beredar dalam darah dalam keadaan tidak aktif.

Dalam proses aktivasi sistem komplemen, komponen individualnya dipecah menjadi fragmen besar (b) dan kecil (a), yang berdampak langsung pada jalannya reaksi pertahanan spesifik dan nonspesifik. Satu-satunya pengecualian untuk aturan ini adalah fragmen C2a dan C2b, yang telah mengubah tempatnya (C2a - besar, C2b - fragmen kecil).

Menurut ekspresi figuratif ahli imunologi Amerika Hugh Barber, reaksi antigen-antibodi hanyalah deklarasi perang, aktivasi sistem pelengkap adalah mobilisasi tentara untuk pertempuran. Mereka mulai menembak ketika fragmen aktif komplemen dan kompleks penyerang membran (MAC) muncul.

ada cara klasik dan alternatif untuk mengaktifkan sistem melengkapi... Mari kita membahas secara singkat karakteristik masing-masing komponen sistem komplemen saat mereka diaktifkan di sepanjang kedua jalur.

Cara aktivasi klasik.

C1-komponen adalah senyawa yang bergantung pada Ca 2+ dari 3 subkomponen. Molekul C1q memiliki 6 valensi untuk mengikat imunoglobulin, setelah itu zoenzim C1r dan C1s masuk ke keadaan aktif, karena komponen C2 dan C4 yang diaktifkan.

C2 itu dibelah oleh subkomponen C1s aktif menjadi 2 fragmen - kecil (C2b) dan besar (C2a).

C4 terpecah menjadi fragmen kecil (C4a) dan besar (C4b), setelah itu kedua fragmen menempel pada kompleks Ar + Ab, atau ke membran sel, jika Ar terikat padanya. Sebagai hasil dari reaksi ini, C3-convertase (C4bC2a) terbentuk.

C3 adalah komponen yang menjalankan fungsi dasar sistem komplemen. Ini dipecah oleh C3 convertase menjadi fragmen kecil (C3a) dan besar (C3b). Sebagian C3b disimpan pada membran dan melalui itu terhubung dengan fagosit. Bagian lain dari C3b tetap terikat pada C2a dan C4b, yang dengannya C5 convertase (C4bC2aC3b) terbentuk. Ada inaktivator yang memecah C3b menjadi fragmen kecil C3c (bebas) dan C3e (terikat pada membran).

C5 dipecah oleh C5-convertase menjadi fragmen kecil (C5a) dan besar (C5b). Fragmen C3a dan C5a bekerja pada sel mast dan menyebabkan degranulasinya. Selain itu, mereka merangsang fungsi granulosit dan otot polos, berkontribusi pada perkembangan proses inflamasi. Fragmen C5b memulai perakitan kompleks serangan membran (MAC).

Cara aktivasi alternatif.

Faktor B - protein dengan berat molekul 100.000 Da, yang membentuk kompleks dengan C3b, terlepas dari produk jalurnya.

FaktorD adalah enzim dengan berat molekul sekitar 25000 Da, bekerja pada kompleks C3bB, menghasilkan pembentukan convertase (C3bBb).

Faktor P- protein yang menstabilkan kompleks C3bB, yang memecah C3 menjadi fragmen C3a dan C3b. C3b yang terbentuk berinteraksi dengan faktor B dan D, akibatnya konsentrasi C3b meningkat tajam melalui mekanisme umpan balik. Reaksi ini dibatasi oleh faktor I dan H, yang menonaktifkan C3.

Komponen C5, C6, C7, C8, C9 umum untuk jalur klasik dan alternatif aktivasi sistem komplemen. Dalam hal ini, komponen C9 dalam struktur dan sifat menyerupai perforin CTL dan NK-limfosit.

Inisiator utama dari jalur klasik Aktivasi sistem komplemen adalah kompleks imun (Ag + Ab), stafilokokus (protein A), kompleks protein C-reaktif dengan ligan, beberapa virus dan sel yang terkena virus, elemen sitoskeletal sel dan lain-lain. Jalur klasik dimulai dengan aktivasi komponen C1, yang mengalirkan subkomponennya (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 dan yang berikutnya hingga C9.

POPY adalah silinder protein berongga (tinggi 160 , diameter dalam berfluktuasi tergantung pada jumlah molekul C9 yang tertanam), terbenam karena komponen hidrofobik C9 ke dalam bagian fosfolipid membran sel asing. Akibatnya, MAC melakukan fungsi perforin. Karena lubang yang dihasilkan di membran, isi sel mengalir keluar, dan mati. Kematian sel sendiri dicegah karena adanya inhibitor spesifik spesies dari aktivasi komplementer (C3b, C4b) dan protein pengikat C8 dalam membran.

Reseptor komplemen ditemukan pada eritrosit, fagosit, sel endotel, sel mast dan B-limfosit. Semuanya mengikat produk pembelahan komponen komplemen C3.

Sistem komplemen melakukan fungsi-fungsi berikut:

1. opsonik, yaitu merangsang fagositosis. Efek ini dilakukan di bawah pengaruh C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;

2. Kemotaktik- karena C5a, C3e, C3a, dll.;

3. Aktivasi sel mast, akibatnya histamin dilepaskan, memperluas kapiler dan menyebabkan kemerahan lokal selama peradangan dan reaksi alergi; fungsi ini dikaitkan dengan fragmen C5a, C3a, Ba, C4a;

4. Lisis bakteri, sel asing dan sel tua dari permukaan di mana protein pelindung "terkelupas";

5. Pembubaran kompleks imun, dilakukan oleh fragmen C3b dan C4b.

Partisipasi sistem komplemen dalam membersihkan dasar vaskular dari sel bakteri individu yang telah memasuki darah dikaitkan dengan aktivasi melalui jalur alternatif. Sebagai hasil dari respon imun, Ab dalam serum darah terakumulasi menjadi bakteri ini. Interaksi Ab ini dengan Ar pada permukaan bakteri menciptakan kondisi untuk aktivasi sistem komplemen melalui jalur klasik, sebagai akibatnya terjadi bakteriolisis (Gbr. 9).

Orang dengan defisiensi komponen komplemen C1-C4 sering kambuh penyakit inflamasi dan infeksi piogenik. Defisiensi faktor P, yang menstabilkan kompleks enzimatik multimolekuler C5-convertase dari jalur alternatif, disertai dengan peningkatan sensitivitas terhadap gonokokus dan meningokokus.

Penurunan aktivitas sistem komplemen ( hipokomplementemia) dapat disebabkan oleh penurunan produksi komponen pelengkap, atau peningkatan konsumsinya. Yang terakhir mungkin karena munculnya kompleks imun yang mengikat komplemen dan, bersama-sama, ditangkap oleh sel fagosit. Dengan demikian, tempat tidur vaskular dibersihkan dari kelebihan IC. Hipokomplementemia adalah kejadian yang cukup umum yang terjadi pada proses autoimun dan penyakit lain, yang berdampak buruk pada kondisi pasien.

Kami akan membahas jenis resistensi nonspesifik lainnya ketika kami berkenalan dengan kekebalan.

Komplemen adalah kompleks protein kompleks dalam serum darah. Sistem pelengkap terdiri dari 30 protein (komponen, atau faksi, sistem komplemen). Diaktifkan sistem komplemen karena proses kaskade: produk dari reaksi sebelumnya bertindak sebagai katalis untuk reaksi berikutnya. Terlebih lagi, ketika sebagian kecil dari suatu komponen diaktifkan, lima komponen pertama mengalami pemecahannya. Produk dari pembelahan ini disebut sebagai fraksi aktif sistem komplemen.

1. Fragmen yang lebih besar(dilambangkan dengan huruf b) terbentuk selama pembelahan fraksi tidak aktif tetap pada permukaan sel - aktivasi komplemen selalu terjadi pada permukaan sel mikroba, tetapi tidak pada sel eukariotik itu sendiri. Fragmen ini memperoleh sifat-sifat enzim dan kemampuan untuk bertindak pada komponen berikutnya, mengaktifkannya.

2. Fragmen yang lebih kecil(dilambangkan dengan huruf a) larut dan "berdaun" dalam fase cair, yaitu. ke dalam serum darah.

B. Pecahan sistem komplemen ditunjuk berbeda.

1. Sembilan - pertama dibuka - protein pelengkap dilambangkan dengan huruf C(dari pelengkap kata bahasa Inggris) dengan digit yang sesuai.

2. Fraksi yang tersisa dari sistem komplemen ditunjuk huruf latin lainnya atau kombinasinya.

Jalur aktivasi komplemen

Ada tiga cara untuk mengaktifkan komplemen: klasik, lektin dan alternatif.

SEBUAH. Cara klasik aktivasi komplemen adalah utama... Partisipasi dalam jalur aktivasi komplemen ini - fungsi utama antibodi.

1. Aktivasi komplemen dengan cara klasik Peluncuran kompleks imun : kompleks antigen dengan imunoglobulin (kelas G atau M). Tempat antibodi dapat "mengambil" protein C-reaktif- kompleks seperti itu juga mengaktifkan komplemen dengan cara klasik.

2. Jalur klasik aktivasi komplemendilakukan dengan cara berikut.

sebuah. Pertama pecahan C1 diaktifkan: dikumpulkan dari tiga subfraksi (C1q, C1r, C1s) dan diubah menjadi enzim C1-esterase(C1qrs).

B. C1-esterase memecah fraksi C4.

v. Fraksi aktif C4b mengikat secara kovalen ke permukaan sel mikroba - di sini bergabung dengan faksi C2.

d. Fraksi C2 dalam kompleks dengan fraksi C4b dipecah oleh C1-esterase dengan pembentukan fraksi aktif C2b.

e. Fraksi aktif C4b dan C2b dalam satu kompleks - 4bС2b- memiliki aktivitas enzimatik. Inilah yang disebut C3-convertase dari jalur klasik.

e.C3-convertase memecah fraksi C3, Saya mengumpulkan sejumlah besar fraksi aktif C3b.

F. Fraksi aktif C3b bergabung dengan kompleks 4bС2b dan mengubahnya menjadi C5-convertase(4bС2bС3b).

H. C5-convertase memecah pecahan C5.

dan. Fraksi aktif yang dihasilkan C5b penjumlahan pecahan C6.

K. Kompleks 5bС6 penjumlahan pecahan C7.

l. Kompleks 5bС6С7 berintegrasi ke dalam lapisan ganda fosfolipid dari membran sel mikroba.

m. Ke kompleks ini protein C8 bergabung dan protein C9... Polimer ini membentuk pori-pori dengan diameter sekitar 10 nm di membran sel mikroba, yang menyebabkan lisis mikroba (karena banyak pori-pori seperti itu terbentuk di permukaannya - "aktivitas" satu unit C3-convertase mengarah dengan munculnya sekitar 1000 pori-pori). Kompleks 5bС6С7С8С9, terbentuk sebagai hasil aktivasi komplemen disebut dengan kompleks serangan membran (POPPI).

B. Jalur lektin aktivasi komplemen dipicu oleh kompleks protein serum normal - mannan-binding lectin (MSL) - dengan karbohidrat dari struktur permukaan sel mikroba (dengan residu mannose).

V
.Cara alternatif aktivasi komplemen dimulai dengan pengikatan kovalen fraksi C3b aktif - yang selalu ada dalam serum darah sebagai akibat dari pembelahan spontan fraksi C3 yang terus-menerus terjadi di sini - dengan molekul permukaan tidak semua, tetapi beberapa mikroorganisme.

1. Perkembangan lebih lanjutmengembangkan dengan cara berikut.

sebuah. C3b mengikat faktor B, membentuk kompleks 3bВ.

B. Dalam bentuk yang terkait dengan C3b faktor B bertindak sebagai substrat untuk faktor D(serum serin protease), yang memecahnya untuk membentuk kompleks aktif C3bBb... Kompleks ini memiliki aktivitas enzimatik, secara struktural dan fungsional homolog dengan C3-convertase dari jalur klasik (C4bC2b) dan disebut Jalur alternatif C3-convertase.

v. Dengan sendirinya, jalur alternatif C3 convertase tidak stabil. Untuk jalur alternatif aktivasi komplemen untuk melanjutkan dengan sukses, enzim ini distabilkan oleh faktor P(properdin).

2. utamaperbedaan fungsional Jalur alternatif aktivasi komplemen, dibandingkan dengan jalur klasik, terdiri dari kecepatan respons terhadap patogen: karena tidak memerlukan waktu untuk akumulasi antibodi spesifik dan pembentukan kompleks imun.

D. Penting untuk dipahami bahwa baik jalur klasik maupun alternatif dari aktivasi komplemen beroperasi secara paralel, juga memperkuat (yaitu memperkuat) satu sama lain. Dengan kata lain, komplemen diaktifkan bukan "baik oleh klasik atau alternatif", tetapi "baik oleh jalur aktivasi klasik dan alternatif". Ini, bahkan dengan penambahan jalur aktivasi lektin, adalah proses tunggal, komponen yang berbeda dapat dengan mudah memanifestasikan dirinya ke berbagai tingkat.

Fungsi sistem komplemen

Sistem komplemen memainkan peran yang sangat penting dalam melindungi organisme inang dari patogen.

A. Sistem komplemen terlibat dalam inaktivasi mikroorganisme, termasuk memediasi aksi antibodi pada mikroba.

B. Fraksi aktif dari sistem komplemen mengaktifkan fagositosis (opsonin - C3b danC5 B) .

B. Fraksi aktif dari sistem komplemen berperan dalam pembentukan respon inflamasi.

Fraksi komplemen aktif C3a dan C5a disebut anafilotoksin, karena mereka terlibat, antara lain, dalam reaksi alergi yang disebut anafilaksis. Anafilotoksin yang paling kuat adalah C5a. Anafilotoksin bertindak pada berbagai sel dan jaringan makroorganisme.

1. Aksi mereka di sel mast menyebabkan degranulasi yang terakhir.

2. Anaphylotoxins juga bekerja pada otot polos menyebabkan mereka menyusut.

3. Mereka juga bertindak atas dinding kapal: menyebabkan aktivasi endotelium dan peningkatan permeabilitasnya, yang menciptakan kondisi untuk ekstravasasi (keluar) dari dasar vaskular cairan dan sel darah selama perkembangan reaksi inflamasi.

Selain itu, anafilotoksin adalah imunomodulator, yaitu mereka bertindak sebagai pengatur respon imun.

1. C3a bertindak sebagai agen imunosupresif (yaitu menekan respon imun).

2. C5a adalah imunostimulan (yaitu meningkatkan respon imun).

PERTANYAAN 10 “Imunitas adalah sebuah konsep. Klasifikasi bentuk kekebalan. Organ sistem kekebalan tubuh. Imunogenesis "

Imunitas berarti mekanisme pertahanan, yang diwujudkan dengan partisipasi limfosit dan ditujukan untuk pengenalan dan penghapusan dari lingkungan internal organisme dari sekelompok molekul atau bahkan bagian dari molekul, dianggap sebagai "label asing". Untuk menunjuk label semacam itu, yang oleh kekebalan dianggap sebagai "milik mereka" atau "milik orang lain", istilah ini digunakan antigen... Mengenali "tanda" ini - antigen, kekebalan dihilangkan dari lingkungan internal tubuh:

sel sendiri yang menjadi tidak perlu karena berbagai alasan,

mikroorganisme,

makanan, inhalasi dan aplikasi zat eksternal,

transplantasi.

Alokasikan dua bentuk utama kekebalan- spesifik (bawaan) dan didapat. Ada klasifikasi kekebalan yang didapat tergantung pada asalnya, yang menurutnya dibagi menjadi alami (jangan dikelirukan dengan kekebalan alami karena faktor resistensi nonspesifik) dan buatan.

SEBUAH. Alami kekebalan yang didapat terbentuk secara alami (karenanya namanya).

1. Aktif kekebalan didapat alami terbentuk sebagai akibat dari infeksi sebelumnya dan oleh karena itu disebut pasca infeksi.

2. Pasif kekebalan didapat alami terbentuk karena antibodi ibu memasuki janin melalui plasenta, dan setelah lahir - ke dalam tubuh bayi dengan ASI. Akibatnya, jenis kekebalan ini disebut keibuan.

B. Palsu kekebalan yang didapat dibentuk pada pasien oleh dokter.

1. Aktif Kekebalan didapat buatan terbentuk sebagai hasil dari vaksinasi dan oleh karena itu disebut pasca-vaksinasi.

2. Pasif kekebalan yang didapat buatan terbentuk sebagai hasil dari pengenalan serum terapeutik dan profilaksis dan oleh karena itu disebut pasca-serum.

Kekebalan yang didapat dapat berupajuga steril (tanpa kehadiran patogen)dan tidak steril (ada dengan adanya patogen di dalam tubuh),humoris danseluler, sistemik danlokal, dengan arah -antibakteri, antivirus, antitoksik, antitumor, antitransplantasi.

Sistem kekebalan - satu set organ, jaringan dan sel yang memastikan keteguhan seluler-genetik organisme. Prinsip kemurnian antigenik (genetik) didasarkan pada pengenalan "teman atau musuh" dan sebagian besar disebabkan oleh sistem gen dan glikoprotein (produk ekspresi mereka) - kompleks histokompatibilitas utama (MHC), pada manusia sering disebut sistem HLA (human leukocyte antigens).

Organ sistem kekebalan tubuh.

alokasikan pusat(sumsum tulang - organ hematopoietik, timus atau timus, jaringan limfoid usus) dan periferal(limfa, kelenjar getah bening, akumulasi jaringan limfoid di lapisan selaput lendir usus mereka sendiri) organ kekebalan.

Sistem kekebalan tubuh termasuk:

SISTEM LIMPHOID (organ limfoid dan limfosit)

SISTEM MONOSITIK-MAKROFAGAL ( monosit, makrofag jaringan , sel dendritik , mikrofag ataugranulosit polimorfonuklear - ini adalah basofil, eosinofil, neutrofil).

Sistem kekebalan tubuh termasuk level:

Organ tingkat

seluler tingkat (makrofag dan mikrofag, limfosit T dan B, monosit, trombosit dan sel lainnya)

Tingkat humoral atau molekuler(imunoglobulin atau antibodi, sitokin, interferon, dll.).

sitokin- molekul aktif secara biologis yang memastikan interaksi sel-sel sistem kekebalan satu sama lain dan dengan sistem lain

ORGAN SISTEM KEKEBALAN

A. BADAN TENGAH:

timus

Sumsum tulang

FUNGSI: Pembentukan, diferensiasi antigen-independen dan proliferasi sel imunokompeten.

B. TUBUH PERIPHERAL:

Kelenjar getah bening

Limpa

Jaringan limfoid pada selaput lendir (bercak Peyer pada usus, usus buntu, amandel, akumulasi limfosit di paru-paru dan usus, dll.).

FUNGSI: Diferensiasi tergantung antigen dan proliferasi sel imunokompeten.

Sel progenitor dari sel imunokompeten diproduksi oleh sumsum tulang. Beberapa keturunan sel punca menjadi limfosit. Limfosit dibagi menjadi dua kelas - T dan B. Prekursor limfosit T bermigrasi ke timus, di mana mereka matang menjadi sel yang mampu berpartisipasi dalam respon imun. Pada orang B, limfosit matang di sumsum tulang. Pada burung, sel B yang belum matang bermigrasi ke bursa Fabritius (bursa), di mana mereka mencapai kematangan. Limfosit B dan T matur mengkolonisasi kelenjar getah bening perifer. Lewat sini, organ pusat sistem kekebalan melakukan pembentukan dan pematangan sel imunokompeten, organ perifer memberikan respons imun yang memadai terhadap stimulasi antigen - "pemrosesan" antigen, pengenalannya dan proliferasi klonal limfosit -diferensiasi tergantung antigen.